专利名称：苯甲酸-2-({1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种化合物的制备工艺，具体涉及苯甲酸-2-({l-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术：
苯甲酸-2-({l-甲基-2-[3_(三氟甲基)_苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐是一 种既降血糖又降血脂的药物，可作为II型糖尿病、糖代谢和脂代谢紊乱、肥胖等疾病的治 疗药物。中国专利CNlO 1318907提供了一种制备苯甲酸_2_ ({1-甲基_2_ [3_ (三氟甲
基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐的方法。其反应式如下 上述方法采用Pd/C作为还原剂还原胺化，还原剂价格较高，1-[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮价格昂贵，经历反应步骤较多，不利于节约成本；反应过程中使用氢气，缩合反 应和催化氢化反应温度为70 90°C，对于设备要求较高，有一定的危险性。Spanish Patent474，498提供了另一种制备苯甲酸-2_({1-甲基-2_[3_(三氟甲
基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐的方法。其反应式如下
上述方法的产率高，但是用到环氧乙烷，该气体对人体危害较大。反应过程中使用 Pd，不利于节约成本。可见，目前为止，制备此化合物的方法还存在着诸多的缺陷，寻求一种安全、经济 且收率较高的制备方法是至关重要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高，产品质量好，反应设备要求低，适 用于工业化制备苯甲酸-2-({l-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸 盐的方法。本发明的解决方案是本发明的还原胺化是在“一锅煮”的条件下完成的。选用1，2 二氯乙烷做溶剂，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氰化钠作还原剂，制得 粗品。然后用乙酸乙酯和甲醇重结晶得到成品。其反应方程式如下 以上制备方法的特征是还原胺化的反应温度为5 30°C，反应时间为18 30小 时。以上制备方法的特征是还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氰化钠。以上制备方法的特征是1-[3_(三氟甲基)苯基]-2-丙酮苯甲酰基乙醇胺盐 酸盐还原剂(摩尔比)=1 1. 1 1. 4。以上制备方法的特征是反应过程中的杂质可以通过一定配比的乙酸乙酯和甲醇 溶剂重结晶去除。
本发明的优点是使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氰化钠作还原剂，1，2 二氯 乙烷做溶剂，还原胺化反应彻底，副反应少，转化率高，收率最高可达86 % ；反应设备要求 低，反应条件易于控制，常温即可反应，节约能源，溶剂可回收利用，有利于环保；反应中苯 甲酰基乙醇胺盐酸盐价格低廉易得，价格昂贵的1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酮经过一 步就得到苯甲酸-2-[[l-甲基_2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]]氨基]乙酯盐酸盐，节 约成本；适合于工业化生产。
图1 苯甲酸-2-({l-甲基-2-[3_(三氟甲基)_苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐 的核磁共振图谱图2:苯甲酸-2-({l-甲基_2-[3-(三氟甲基)_苯基]乙基}氨基)乙酯的气质 联用图谱
具体实施例方式实施例1 于IOOml圆底烧瓶中加入2. 0g(0. Olmol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和2. 3g(0. Ollmol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于35ml 1，2 二氯乙烷，加入 3g(0.014mol)三乙酰氧基硼氢化钠。20°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯 =4 l)，24h后，氢氧化钠溶液中和，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶 液洗。将50ml 9%盐酸倒入有机层，机械搅拌0.5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃 取三次，蒸出溶剂得固体4. 18g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品3.23g，收率 83. 4%，mpl61°C。实施例2 于IOOml圆底烧瓶中加入2. 0g(0. Olmol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和2.3g (O.Ollmol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于35ml 1，2 二氯乙烷，加入 3g(0.014mol)三乙酰氧基硼氢化钠。10°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯 =4 l)，24h后，氢氧化钠溶液中和，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶 液洗。将50ml 9%盐酸倒入有机层，机械搅拌0.5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃 取三次，蒸出溶剂得固体4. 02g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品3. llg，收率 80. 3%，mpl61°C。实施例3 于IOOml圆底烧瓶中加入2. 0g(0. Olmol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和2. 3g(0. Ollmol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于35ml 1，2 二氯乙烷，加入 3g(0.014mol)三乙酰氧基硼氢化钠。5°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯= 4 l)，30h后，氢氧化钠溶液中和，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液 洗。将50ml 9%盐酸倒入有机层，机械搅拌0.5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃取 三次，蒸出溶剂得固体4. 00g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品3. 10g，收率 80. 0%，mpl61°C。实施例4:于100ml圆底烧瓶中加入2. 0g(0. Olmol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和2. 3g(0. Ollmol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于35ml 1，2 二氯乙烷，加入 3g(0.014mol)三乙酰氧基硼氢化钠。5°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯= 4 l)，18h后，氢氧化钠溶液中和，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗。将50ml 9%盐酸倒入有机层，机械搅拌0.5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃取 三次，蒸出溶剂得固体3. 85g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品3.05g，收率 78. 7%，mpl61°C。实施例5:于500ml圆底烧瓶中加入11. 2g(0. 055mol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和13.8g(0.068mol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于200ml 1，2 二氯乙烷，加入 16. 8g(0. 079mol)三乙酰氧基硼氢化钠。15°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯 =4 l)，18h后，氢氧化钠溶液中和，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶 液洗。将250ml 9%盐酸倒入有机层，机械搅拌0.5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃 取三次，蒸出溶剂得固体21. 7g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品17. 9g，收率 83. 3%，mpl61°C。实施例6 于2L圆底烧瓶中加入56g(0. 277mol)l-[3-(三氟甲基)苯基]_2_丙酮 和69g(0. 342mol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于1200ml 1，2 二氯乙烷，加入84g(0. 396mol) 三乙酰氧基硼氢化钠。30°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯=4 l)，24h 后，氢氧化钠溶液中和，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗，将1250ml 9%盐酸倒入有机层，机械搅拌l.Oh，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃取三次，蒸出溶剂 得固体110. 7g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品92.9g，收率86. 5%，mpl61°C实施例7 于IOOml圆底烧瓶中加入2. Og(0. Olmol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和2. 3g(0. Ollmol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于35ml 1，2 二氯乙烷，加入 0. 6g(0.016mol)硼氢化钠。20°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯=4 1)， 24h后，酸处理，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗。将50ml 9%盐酸 倒入有机层，机械搅拌0. 5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃取三次，蒸出溶剂得固体 2.08g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品1.57g，收率40.6%，mpl61°C。实施例8:于IOOml圆底烧瓶中加入2. 0g(0. Olmol) 1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2-丙酮和2. 3g(0. Ollmol)苯甲酰基乙醇胺盐酸盐溶于35ml 1，2 二氯乙烷。加入 0. 88g(0.014mol)氰基硼氢化钠。20°C搅拌反应，TLC检测反应(石油醚乙酸乙酯= 4 l)，24h后，1，2 二氯乙烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗。将50ml 9%盐酸 倒入有机层，机械搅拌0. 5h，分出有机层，水层用1，2 二氯乙烷萃取三次，蒸出溶剂得固体 3.98g，乙酸乙酯甲醇=10 1重结晶两次得成品2.89g，收率74. 7%，mpl61°C。
权利要求
一种苯甲酸-2-({1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐的制备方法，其特征是苯甲酰基乙醇胺盐酸盐与1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酮经还原剂还原胺化制得苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]]氨基]乙酯，然后后者与盐酸作用生成其盐酸盐粗品，加入混合溶剂进行重结晶得到成品，其反应式如下FSA00000170255300011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是还原胺化的溶剂是1，2 二氯乙烷，反应温度为5 30°C，反应时间为18 30小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述还原胺化的还原剂为三乙酰氧基硼氢 化钠或氰基硼氰化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是1_[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酮苯甲酰 基乙醇胺盐酸盐还原剂(摩尔比)=1 1.1 1.4。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是苯甲酸-2-({l-甲基-2-[3-(三氟甲 基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐粗品精制是采用了乙酸乙酯和甲醇组成的混合溶剂 进行重结晶，甲醇乙酸乙酯(体积比)=1 (8 12)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是甲醇乙酸乙酯=1 10。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征是反应温度为20°C，反应时间为24h。
全文摘要
本发明提供了一种苯甲酸-2-({1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐的合成方法。在三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氰化钠存在下，由1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酮与苯甲酸氨基乙酯盐酸盐进行还原胺化得到化合物粗品，粗品加入混合溶剂进行重结晶，得到化合物苯甲酸-2-({1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}氨基)乙酯盐酸盐成品。本发明工艺稳定好，操作简便，产品纯度好，收率高，三废少，母液可环使用，有利于环保，生产成本低，适宜于工业化生产。
文档编号C07C213/08GK101880238SQ20101021787
公开日2010年11月10日 申请日期2010年7月6日 优先权日2010年7月6日
发明者杨祯云, 许永男, 郭旭 申请人:沈阳药科大学