专利名称：一种(-)-石杉碱类关键中间体的不对称合成方法
技术领域：
本发明涉及一种合成石杉碱类关键中间体的不对称合成方法
背景技术：
石杉碱类[Huperz ine]是由石杉科植物千层塔[Huperzinaserrata (Thumb.) Trev]中提取的生物碱，是一类强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂，是对真性胆碱酯酶具有选择 性抑制作用，因其易通过血脑屏障，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，适用于良性 记忆障碍。如(-)-Huperzine A(石杉碱甲)在治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)方面有显著疗效。所以自从石杉碱类[Huperzine]成功分离以来，吸引了合成化学家极 大的兴趣，在诸多合成石杉碱甲的过程中，都有一个重要的中间体，其结构如下(-)_(5S， 9R)-9，10-二氢-2-甲氧基-7-甲基-11-氧代-5，9-亚甲基环辛烷[b]并吡啶_5(6H)_羧
酸甲酯
权利要求
一种( ) 石杉碱类中间体的不对称合成方法，其特征是通过如下步骤(1)，或者步骤(1)和(3)，或者步骤(1)、(3)和(4)，或者步骤(1)、(2)和(3)，或者步骤(1)、(2)、(3)和(4)获得(1)在有机溶剂中，0℃至回流下，在手性催化剂的存在下，5，6，7，8 四氢 2 甲基 6 氧 5 喹啉羧酸甲酯2 取代丙烯醛和添加剂反应3到5天得到化合物β 酮酯和所述的化合物1与2 取代丙烯醛的摩尔比为1∶(2 12)，化合物1、手性催化剂及添加剂的摩尔比为1∶(0.1 0.6)∶(0.1 2.0)；(2)化合物2b在碱和有机溶剂中，发生一步Adol反应得到关环产物2a；(3)所述的化合物2a在甲烷磺酰氯，三乙胺条件下，反应2 20小时，得到甲磺酸酯3，结构式如下所述的化合物2a、甲烷磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1∶(1 8)∶(1 10)；(4)所述的甲磺酸酯3在HOAc和NaOAc加热回流条件下，反应12 50小时得到中间体羧酸甲酯4，结构式如下所述的甲磺酸酯3、HOAc和NaOAc的摩尔比为1∶(1 10)∶(1 8)所述的R1为氢、C1 C8的烷基，苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基、碳酸甲酯基取代苯基、碳酸乙酯基取代苯基、碳酸叔丁酯基取代苯基、碳酸烯丙酯基取代苯基、磺酸甲酯基取代苯基、甲酰胺取代苯基、乙酰胺取代苯基、氨基取代苯基、苄基、萘基、硝基、甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、烯丙氧甲酰基或异丙氧甲酰基；R2为甲氧基，乙氧基、叔丁氧基、烯丙氧基、苄氧基、异丙氧基、氨基、C1 C8的烷基或C3 C8环烷基取代氨基或硫醚；R3为C1 C4的烷基、烯丙基、苄基或异丙基。FSA00000185290900011.tif,FSA00000185290900012.tif,FSA00000185290900013.tif,FSA00000185290900014.tif,FSA00000185290900015.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤⑴中所述的有机溶剂为=C1-C8的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、 1,4- 二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、N, N- 二 甲基甲酰胺或二甲基叔胺以及它们组成的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的添加剂为醋酸、醋酸钠、 苯甲酸、三氟乙醇或者三氟乙酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的手性催化剂具有如下的 结构式，
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中化合物2b在碱/有机溶 剂中，发生一步Adol反应2-12小时得到关环产物2a，其中碱为C1-C8的醇钠、叔丁醇钾、叔 丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、正丁基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧 化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、1，8_ 二氮杂双环[5.4. 0]十一-7-烯、 金属钠或钾；化合物2b与碱的摩尔比为1 (1-8)，反应温度为0°C到室温，有机溶剂为二 氯甲烷。
全文摘要
本发明属于有机化学不对称催化领域，具体说是一种(-)-石杉碱类关键中间体的不对称合成方法，利用有机小分子催化的不对称Michael/Adol串联反应合成石杉碱类的关键中间体。此反应的特征在于能以高收率、高光学纯度以克级来制备其关键中间体(-)-(5S，9R)-9，10-二氢-2-甲氧基-7-甲基-11-氧代-5，9-亚甲基环辛烷[b]并吡啶-5(6H)-羧酸甲酯。
文档编号C07B53/00GK101935302SQ20101022439
公开日2011年1月5日 申请日期2010年7月9日 优先权日2010年7月9日
发明者于芳, 张晓菁, 马大为 申请人:中国科学院上海有机化学研究所