专利名称：西司他丁中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备西司他丁中间体(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸或其胺盐的方法。
亚胺培南是一种圆形卡巴青抗细菌剂，具有很广的抗细菌活性范围。在亚胺培南 的临床使用上，为减缓其新陈代谢，通常会与西司他丁的钠盐一起注入。
亚胺培南/西司他丁配合物为注入肌肉内的，具有广泛作用的抗菌剂。可有效地 用于败血症，中性粒细胞减少，发热，腹内，呼吸系统，生殖器，妇科，皮肤，软组织，骨或关节 的感染治疗。亚胺培南/西司他丁配合物一般对于广泛的头孢菌素或其他卡巴青也有相似 的效能。
上述西司他丁的制备是通过半胱氨酸盐酸盐和可表示为以下[化学式1]的 (Z) -7-商-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其盐的反应完成的。这过程包 括几个阶段，其方法最初记载在美国专利公报第6，147，868号上。
化学式权利要求
1.一种西司他丁中间体的制备方法，其特征在于包括以下阶段往(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液 进行水解，得到(E，幻-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的阶 段；往上述反应物中加入第1有机溶剂及酸进行相分离，萃取第一有机相的阶段；把化学式为NRR1R2的胺类物质，其中，R，R1，R2各为含氢，碳数1 8的烷基或是以脂 环胺，芳香胺的形态，在R，Rl，R2中的一个为含碳数3 8的烷基的烷基胺，加入到上述萃 取出的第一有机相里，得取(E，Z) -7-卤-2- ((S) -2，2- 二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺 盐的混合结晶的阶段；及通过在第2有机溶剂中的上述混合结晶的再结晶，得取(Z) -7-卤-2- ((S) -2，2- 二 甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还包括往(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲 基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐里添加酸的阶段。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的第1有机溶剂是非水溶性有机溶 剂，所述的第2有机溶剂是非水溶性有机溶剂或水溶性有机溶剂或二者的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱性溶液可以为氢氧化钠溶液、碳酸 钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或氢氧化锂溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸为无机酸或有机酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述通过在第2有机溶剂中的混合结晶 的再结晶而得到(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段需 经过1次以上的反复过程。
全文摘要
本发明提供一种西司他丁中间体的制备方法，包括往(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入碱性溶液进行水解，得到(E，Z)-7-卤-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸碱金属盐的阶段；在上述反应物中加入第1有机溶剂及酸进行分层，萃取第1有机相的阶段；把胺类物质加入到上述萃取出的第1有机相里，得取(E，Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的混合结晶的阶段；通过在第2溶剂中上述的混合结晶的再结晶，得取(Z)-7-卤-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺盐的阶段。本发明制备工程简单，产率高。
文档编号C07C211/06GK102030674SQ20101022525
公开日2011年4月27日 申请日期2010年7月9日 优先权日2009年7月9日
发明者吴锡, 曹明正, 李贤国 申请人:Dhc有限公司, 吴锡, 李贤国