专利名称：一锅法制备消旋氯吡格雷的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种一锅法制备消旋氯吡格雷的方法。
背景技术：
近年来心脑血管血栓性疾病严重危害着人类的健康，抑制血小板聚集的药物是人们研究的热点。氯吡格雷(clopidogrel，化合物I)，S卩(+) _( _2_(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]_吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，具有安全高效的血小板聚集抑制作用和抗血栓形成作用，可抑制血小板聚集，通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用，作为抗血栓药于 1993年正式上市。
权利要求
1. 一锅法制备消旋氯吡格雷的方法，其特征在于，α-溴代邻氯苯乙酸(III)在硫酸存在下与甲醇酯化，生成α-溴代邻氯苯乙酸甲酯(1)；不用分离产品直接与4，5，6，7_四氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶盐酸盐(IV)反应得到消旋氯吡格雷(II)； 化学反应路线如下
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)将甲醇和α-溴代邻氯苯乙酸加入反应罐中，加入浓硫酸，反应温度为20°C 65°C， 反应时间为5 15h，搅拌反应至完全；2)不分离上述反应产物的情况下，直接向反应体系中再加入碱、4，5，6，7_四氢噻吩并 (3,2-c)吡啶盐酸盐，搅拌反应至完全，反应温度为30°C 65°C，反应时间为5 15h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述α-溴代邻氯苯乙酸 (化合物III)与浓硫酸的质量体积比为(1 50) 1，单位克/毫升。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述α-溴代邻氯苯乙酸(化合物III)与浓硫酸的质量体积比为(20 30) 1，单位克/毫升，反应温度为 ;35°C 55°C，反应时间为10 12h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述4，5，6，7-四氢噻吩并〔3，2_c〕吡啶盐酸盐(化合物IV)与α-溴代邻氯苯乙酸(化合物III)的投料摩尔比为(0. 80 0. 99) 1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述4，5，6，7-四氢噻吩并〔3，2_c〕吡啶盐酸盐(化合物IV)与α-溴代邻氯苯乙酸(化合物III)的投料摩尔比为(0.85 0.95) 1，反应温度为50°C，反应时间为10h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水和三乙胺
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中，所述的碱是碳酸钠或碳酸钾。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中，所述的碱的加量是(4，5， 6,7-四氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶盐酸盐+浓硫酸)碱的摩尔比为1 O 2. 5)。COOH CH,OH,H,SO
全文摘要
本发明涉及一种一锅法制备消旋氯吡格雷的方法，α-溴代邻氯苯乙酸在硫酸存在下，与甲醇酯化后，不用分离产品直接与4，5，6，7-四氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶盐酸盐反应得到消旋氯吡格雷。该方法制得中间体后不用分离直接反应，健康环保，简化工艺操作，降低成本，提高收率，所得产品纯度高，更适合于规模型工业化生产。
文档编号C07D495/04GK102336766SQ20101022849
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者初乐玲, 张明会, 朱屹东, 王晶翼, 胡静, 范传文, 赵胜文 申请人:齐鲁制药有限公司