专利名称：美罗培南三水合物结晶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种具有良好溶解性能的美罗培南 三水合物结晶的制备方法。碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床上得到了越来越广泛的应用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β-甲基碳青霉烯类抗生素。美罗培南三 水合物(下式)是美罗培南的稳定存在方式，其精制方法已有报道。 US2009264643公开了一种美罗培南三水合物的精制方法，其中涉及先后加入氨 水、甲酸调节PH值，然后用四氢呋喃结晶的工艺。此方法比较繁琐，并且四氢呋喃属于二类 溶剂，应避免在工艺的最后一步使用。US200719778UCN200610083362. 7公开了采用丙酮加入到含有美罗培南粗品的水
溶液进行逼晶的方法，其收率可达80%以上。以上已报道的有关美罗培南三水合物结晶的制备方法均未涉及其溶解性能，而在 临床应用中，溶解性能是一项受到关注的指标。美罗培南三水合物的溶解性能直接关系到 其制剂的溶解性。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单的、易于控制且有效的制备美罗培南三水合物晶体 的方法，所得产品有均勻的结晶度、高纯度和快速溶解性能。本发明不使用繁琐耗能的冻干以及昂贵费时的柱色谱提纯工艺，因此可以满足制 造亚胺培南的方法要求，便于在工业规模上操作。为了实现该目的，本发明提供以下技术方案一种制备美罗培南三水合物结晶的 方法，包括步骤1)将美罗培南粗品溶解在水中，得溶液I ；2)将溶液I用活性炭处理，过滤，得滤液II ；
背景技术：
3)在滤液II中加入有机溶剂，使溶液形成晶核；4)使所述晶核融化，加入有机溶剂，析晶，得到美罗培南三水合物结晶。其中，步骤1)中，美罗培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水温可以 预热至30 70°C。每克亚胺培南粗品使用约20ml 65ml水，足以实现有效的提纯，而无 须任何用于分离产物的浓缩和除水过程。步骤2)中，所述活性炭处理是在较低温度下进行，例如5 30°C之间，优选在5 10°c，快速低温有利于防止样品降解。活性炭处理用于吸附杂质，部分不溶杂质可以和活性 炭一起去除，所得的滤液II通常为透明、无色溶液。步骤3)中，所述晶核通常在-20 0°C的温度下形成，例如-20 _5°C。温度降 低使溶液体系处于固液混合态，形成晶核。步骤4)中，所述晶核融化通常在低于30°C的温度下进行，优选0 20°C。析晶过 程在0 5°C温度下进行，可以是搅拌析晶的方式，例如搅拌3 4小时。本发明中使用的有机溶剂可以是低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；或酮类，如 丙酮、甲基乙基酮；或其混合物。溶解性测定方法为称取0.5g美罗培南三水合物结晶，0. Ig碳酸钠，IOml 25°C的 水，混合轻晃40次/min，用澄明度仪观察，记录不浑浊的时间、少于5颗粒的时间以及完全 溶解时间。利用上述测定方法，可测得采用本发明方法制得的美罗培南三水合物晶体在水中 的溶解时间为30 80秒，优于采用中国专利申请CN200610083362. 7中所述方法制得的美 罗培南三水合物晶体的溶解时间(2分钟左右，见比较例)。本发明的方法不使用成本高的冻干技术以及昂贵又费时的疏水性树脂柱色谱提 纯工艺，所得美罗培南三水合物结晶不但具有均勻的结晶度、高纯度，而且有快速的溶解性 能，可用于制备溶解性良好的美罗培南药物制剂。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明作进一步描述，实施例中所用的各种试剂，除美罗 培南粗品按照CN1948312所述方法制备外，均为市售购买。实施例1在氮气氛围下，将蒸馏水(200ml)加热至45 °C 50°C。将所述美罗培南粗品 (5. 0g，检验=93% )加入蒸馏水中，在45°C 50°C下搅拌2分钟，加入活性炭1. 0g，然后 迅速冷却至5°C 10°C。将所述碳过滤。滤液中加入丙酮(100ml)，降温至-20°C _5°C， 体系结冰。保持该温度下剧烈搅拌30分钟。然后将体系温度升高至5°C 20°C，在该温度 下加入丙酮(300ml)。然后降温至0°C 5°C搅拌3 4小时。将所述结晶固体过滤，并用 丙酮洗涤，在40°C的减压条件下干燥3 4小时，得到白色美罗培南三水合物晶体(4. 03g, 检验99. 5% )。澄明度测试不浑浊时间为30秒，少于5颗粒时间为45秒，完全溶解时间为 60秒。所得美罗培南三水合物的物理表征数据UVmaxH20nm 297IR (KBr, cm-1) :1755，1627，1393，1252，1130
4
NMR ( δ , D2O) 1. 25 (d, 3H)，1. 81-1. 96 (m, 1H)，2. 96 (s, 3H)，3. 03 (s, 3H)， 3. 14-3. 20 (m, 3H)，3. 31-3. 41 (m, 2H)，3. 62-3. 72 (m, 1H)，3. 90-4. 00 (m, 1H)，4. 14-4. 26 (m, 2H), 4. 63 (t, 1H)实施例2使用美罗培南粗品(5. 0g，检验=80% )重复实施例1的方法，得到白色美罗培南 三水合物晶体(3. 52g，检验98. 2% )。澄明度测试不浑浊时间为30秒，少于5颗粒时间为 60秒，完全溶解时间为75秒。实施例3在氮气氛围下，将蒸馏水(IOOml)加热至65°C。将所述美罗培南粗品(5.0g，检验 =93% )加入蒸馏水中，在65°C下搅拌2分钟，加入活性炭l.Og，然后迅速冷却至5°C 10°c。将所述碳过滤。滤液中加入丙酮(50ml)，降温至-20°c -5°c，体系结冰。保持该温 度下剧烈搅拌30分钟。然后将体系温度升高至5°C 20°C，在该温度下加入丙酮(150ml)。 然后降温至0°C 5°C搅拌3 4小时。将所述结晶固体过滤，并用丙酮洗涤，在40°C的减 压条件下干燥3 4小时，得到白色美罗培南三水合物晶体(4. 15g，检验99. 3%)0澄明度 测试不浑浊时间为30秒，少于5颗粒时间为45秒，完全溶解时间为60秒。实施例4在结晶过程中，用异丙醇代替丙酮，重复实施例3，得到美罗培南三水合物晶体 (3. 85g，99. 1%)0澄明度测试不浑浊时间为30秒，少于5颗粒时间为45秒，完全溶解时间 为60秒。比较例IOg美罗培南粗品中加入75ml冷蒸馏水(5% )，滴加入氨水直至体系澄清。加入 活性炭2g处理后过滤，用甲酸调pH值至5 6，加入400ml四氢呋喃析晶4小时后过滤，四 氢呋喃洗涤、干燥，得到7g美罗培南三水合物晶体(检验98.8%)。澄明度测试不浑浊时 间为40秒，少于5颗粒时间为70秒，完全溶解时间为105秒。以上对本发明较佳实施例的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发 明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范畴。
权利要求
一种制备美罗培南三水合物结晶的方法，包括步骤1)将美罗培南粗品溶解在水中，得溶液I；2)将溶液I用活性炭处理，过滤，得滤液II；3)在滤液II中加入有机溶剂，形成晶核；4)使所述晶核融化，加入有机溶剂，析晶，得到美罗培南三水合物结晶。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的水的温度为30-70°C。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)的美罗培南粗品与水的重量/体积比为 20-65g/mlo
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)的活性炭处理是在5 30°C的温度下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)的活性炭处理是在5 10°C的温度下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤3)的所述晶核是在-20 0°C的温度下形成。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)的所述晶核是在0 20°C的温度下融化。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)的析晶是在0 5°C的温度下进行。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)的析晶为搅拌析晶。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮 和甲基乙基酮中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种制备美罗培南三水合物结晶的方法，包括步骤将美罗培南粗品溶解在30℃-70℃的水中，得溶液I；将溶液I用活性炭处理，在5℃-30℃过滤，得滤液II；在滤液II中加入有机溶剂，降低温度至-20℃-0℃，使溶液形成晶核；使所述晶核融化，加入有机溶剂，析晶，得到美罗培南三水合物结晶。该方法简单易行，所得美罗培南三水合物结晶有均匀的结晶度、高纯度和快速的溶解性能，可用于制备溶解性良好的美罗培南药物制剂。
文档编号C07D477/06GK101891742SQ20101023209
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者任鹏, 朱喜宗, 汪小华 申请人:深圳市海滨制药有限公司