专利名称：一种阿德福韦酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿德福韦酯的制备方法。
背景技术：
9-[2_[[双[(特戊酸氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌(阿德福韦酯 或者阿德福韦双匹酯)是由美国Gilead公司研究开发的一种低毒高效核苷类抗菌药物，其 对乙型肝炎病毒有显著的抑制作用；其结构式如下 该药物2002年被批准在美国上市，2005年被批准在中国上市。中国专利文献 ZL02151028. 8、ZL200410015562. X、以及国外专利文献 EP1256584、EP481214 都报道了其合 成方法，即通过不同方法，得到阿德福韦，然后同特戊酸氯甲酯反应得到阿德福韦酯。但以上文献所公开的阿德福韦酯的制备，存在反应转化率低(产率低)、生产成本 高的问题。
发明内容
本发明为解决上述问题，提供一种可降低阿德福韦酯反应时产生的副反应，从而 提高反应转化率、降低生产成本的阿德福韦酯的制备方法。为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为一种阿德福韦酯的制备方法，包括如下步骤1)在氮气保护下，依次加入溶剂30_35ml、保护剂0. 5-1. Og和阿德福韦5_10g，搅 拌均勻后，降温至o-io°c ；2)滴加入三乙胺12_16ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯28_32ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯105_115ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗 涤再得到少量母液；(滤饼成份为阿德福韦和反应中间体阿德福韦单酯)5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；
6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；7)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重 量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；9)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品；上述，以阿德福韦为原料，在保护剂和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿 德福韦酯的反应方程式如下 作为上述方法的进一步优选，所述一种阿德福韦酯的制备方法，包括如下步骤1)在氮气保护下，依次加入溶剂32ml、保护剂0.8g和阿德福韦8g，搅拌均勻后，降 温至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯IlOml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；(滤饼成份为阿德福韦和反应中间体阿德福韦单酯)5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；7)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重 量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；9)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品；上述，以阿德福韦为原料，在保护剂和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿 德福韦酯的反应方程式如下 所述保护剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚、4， 4' _硫代双-(3-甲基6-特丁基苯酚)中的一种。所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N-甲酰二甲胺中的一种。
本发明的理论依据为，当阿德福韦酯由阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应制备。反应 结构式如下 阿德福韦和阿德福韦酯都含有氨基官能团，该基团易在高温下被氧化，生产了副 产物，因此反应粗品一般呈现红色或黄色或者是淡红色或淡黄色，从而降低了反应产率。本 发明考虑到保护氨基，一般有上保护基进行保护和去保护(如苄氧基羰基保护，加氢去保 护)，或者是添加少量有效的抗氧基进行保护。经理论和实验选择后，我们发现上保护基进 行保护和去保护，成本太大，经济效益差。因此，我们通过实验择优采取添加少量有效的抗 氧基进行保护，并且，效果明显，反应产率由45%提高到52%左右，降低生产成本20%左 右ο
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不受以下实施例所限定。对比实验在反应瓶中加入阿德福韦(PMEA) 8g，N-甲基吡咯烷酮(NMP) 32ml搅拌，滴加三乙 胺15ml、特戊酸氯甲酯30ml后，慢慢加热至60°C，反应4小时，反应完全(采用TLC分析)。 冷却至室温加入IlOml乙酸异丙酯过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤，所得有机相(母液)用 水洗两次，无水MgS04干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物上硅胶柱层析，甲醇二氯甲烷 (1 19)洗脱，将洗脱液浓缩至30ml左右，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干， 出料，烘干为粗品。将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱(400g)，用甲醇二氯甲烷(1 19) 洗脱，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至约100ml，加入活性炭lg，搅拌0. 5小时，过滤，滤液 减压浓缩至干，出料，烘干，得成品，产率45%。本发明实施例1 1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮32ml、2，6_ 二叔丁基_4_甲基苯酚 0. Sg和阿德福韦8g，搅拌均勻后，降温至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯IlOml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为52%。上述，以阿德福韦为原料，在保护剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和三乙胺存在下，
与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下 本发明实施例2:1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮30ml、亚硫酸氢钠0. 5g和阿德福韦 5g，搅拌均勻后，降温至0°C ；2)滴加入三乙胺12ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯28ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯105ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为48%。上述，以阿德福韦为原料，在保护剂亚硫酸氢钠和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯
反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下 本发明实施例3
1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮33ml、亚硫酸钠0. 7g和阿德福韦6g， 搅拌均勻后，降温至3°C ；2)滴加入三乙胺14ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯29ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯108ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为50%。上述，以阿德福韦为原料，在保护剂亚硫酸钠和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反
应制得阿德福韦酯的反应方程式如下 本发明实施例4:1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮34ml、维生素C 0. 9g和阿德福韦9g， 搅拌均勻后，降温至8°C ；2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯31ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯112ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为51%。
上述，以阿德福韦为原料，在保护剂维生素C和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反
应制得阿德福韦酯的反应方程式如下 本发明实施例5:1)在氮气保护下，依次加入N-甲基吡咯烷酮35ml、维生素C l.Og和阿德福韦 10g，搅拌均勻后，降温至10°C ；2)滴加入三乙胺16ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯32ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯115ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为50%。上述，以阿德福韦为原料，在保护剂维生素C和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反
应制得阿德福韦酯的反应方程式如下 本发明实施例6:1)在氮气保护下，依次加入N-甲酰二甲胺32ml、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚0.8g 和阿德福韦8g，搅拌均勻后，降温至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯IlOml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再
9得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为50%。上述，以阿德福韦为原料，在保护剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和三乙胺存在下，
与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下 本发明实施例7:1)在氮气保护下，依次加入N-甲酰二甲胺32ml、亚硫酸氢钠0. 8g和阿德福韦8g， 搅拌均勻后，降温至5°C ；2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全(采用TLC分 析)；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯IlOml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再 得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收 集含产物的洗脱液，减压浓缩至30ml ；7)加入活性碳搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)将粗品20g，用40ml 二氯甲烷溶解，上硅胶柱层析(400g)，其中洗脱剂甲醇与二 氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至IOOml ；9)加入活性碳lg，搅拌30分钟，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品， 产率为51%。上述，以阿德福韦为原料，在保护剂亚硫酸氢钠和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯
反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下
权利要求
一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤1)在氮气保护下，依次加入溶剂30 35ml、保护剂0.5 1.0g和阿德福韦5 10g，搅拌均匀后，降温至0 10℃；2)滴加入三乙胺12 16ml，搅拌均匀；3)滴加入特戊酸氯甲酯28 32ml，滴完缓慢升温至60℃，至反应完全；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯105 115ml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；7)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1∶19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；9)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品；上述，以阿德福韦为原料，在保护剂和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福韦酯的反应方程式如下FSA00000203046800021.tif
2.如权利要求1所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤1)在氮气保护下，依次加入溶剂32ml、保护剂0.8g和阿德福韦8g，搅拌均勻后，降温至`5 0C ；2)滴加入三乙胺15ml，搅拌均勻；3)滴加入特戊酸氯甲酯30ml，滴完缓慢升温至60°C，至反应完全；4)降温至室温，加入乙酸异丙酯IlOml过滤，得到母液；滤饼用乙酸异丙酯洗涤再得到 少量母液；5)将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；6)油状物上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比为1 19，收集含 产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；7)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；8)粗品用二氯甲烷溶解后，上硅胶柱层析，其中洗脱剂甲醇与二氯甲烷之间的重量比 为1 19，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；9)加入活性碳，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品；上述，以阿德福韦为原料，在保护剂和三乙胺存在下，与特戊酸氯甲酯反应制得阿德福 韦酯的反应方程式如下
3.如权利要求1或2所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于所述保护剂为 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4，4'-硫代双-(3-甲基 6-特丁基苯酚)中的一种。
4.如权利要求3所述的一种阿德福韦酯的制备方法，其特征在于所述溶剂为N-甲基 吡咯烷酮、N-甲酰二甲胺中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种阿德福韦酯的制备方法，在氮气保护下，依次加入溶剂、保护剂和阿德福韦，搅拌，降温；滴加入三乙胺、特戊酸氯甲酯，滴完缓慢升温，至反应完全；降温至室温，加入乙酸异丙酯过滤，得到母液；将母液用水洗两次，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压浓缩至油状物；油状物上硅胶柱层析，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；加入活性炭，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为粗品；粗品上硅胶柱层析，收集含产物的洗脱液，减压浓缩至剩余少量；加入活性炭，脱色过滤，滤液减压浓缩至干，出料，烘干为成品。本发明可降低阿德福韦酯反应时产生的副反应，从而提高反应转化率、降低生产成本。
文档编号C07F9/6561GK101891767SQ20101023530
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月21日 优先权日2010年7月21日
发明者唐小波 申请人:浙江贝得药业有限公司