专利名称：一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及医药合成技术领域，具体的涉及一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法。
背景技术：
奈必洛尔结构如下，具有四个手性碳原子，10个异构体，它的SRRR(d型)异构体盐酸盐具有很好的β 1受体阻滞性能，而RSSS(1型)异构体盐酸盐对此贡献很小，但是对于控制NO的释放却有较好的效果，它们的消旋体盐酸盐混合物用于治疗原发性高血压，能有效地控制高血压和保持左心室功能。
权利要求
1. 一种式I化合物的制备方法，其特征在于步骤一式II化合物的制备
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式III化合物由以下方法制备得到
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于2-溴-1-(5-氟-2-羟基苯)乙酮由以下方法制备得到以5-氟-2-羟基苯乙酮和溴化酮为原料，乙酸乙酯和二氯甲烷为混合溶剂，搅拌下回流反应完全后，降至室温，过滤，旋干滤液后将粗品重结晶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式III化合物由下列方法制备得到 将式II化合物溶于乙酸中，加入10%的钯炭，65°C加压氢化，反应完全后，过滤，旋干滤液得白色固体。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式IV-I化合物由以下方法制备得到 将式III化合物溶于甲苯，搅拌下加入三苯基磷，偶氮二甲酸二乙酯，回流反应完全后，旋蒸除去甲苯得式IV-I化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式IV-2化合物由以下方法制备得到1)将式III化合物溶于二氯甲烷中，再依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶和苯甲酰氯， 室温反应完全后，水洗、干燥、旋干；2)将1)中所得产物溶于二氯甲烷中，再加入对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺， 搅拌反应完全后，水洗、干燥、旋干；3)将幻中所得产物溶于甲醇中，再加入碳酸钾，室温搅拌反应完全后，旋干即得式 IV-2化合物。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于式III化合物由以下方法制备得到1)将式II化合物溶于乙醇，室温下分批次加入硼氢化钠、搅拌反应完全后，将反应液旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、干燥得白色固体；2)将式1)中所得白色固体的二氯甲烷溶液加入二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶的混合液中，再加入三乙胺，室温搅拌反应完全后，水洗，旋干得油状产物；3)将式2)中所得油状产物溶于乙醇中，加入10%钯炭，40°C常压氢化反应完全后，过滤、旋干、过快速柱得到白色固体。
全文摘要
本发明公开一种奈必洛尔盐酸盐的制备方法，由一种非手性简单化合物和一种只含一个手性中心的廉价手性醛为原料，经溴化、wittig反应、还原反应、水解反应、缩合反应、手性翻转反应、开环加成反应、氢化脱苄反应和成盐等过程，得到含有四个手性中心的左旋和右旋奈必洛尔盐酸盐。本发明原料廉价易得、反应条件温和、对环境无污染、更适于产业化生产。
文档编号C07D311/58GK102344431SQ20101024592
公开日2012年2月8日 申请日期2010年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者严峻, 杜小春 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司