专利名称：盐酸沙格雷酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸沙格雷酯的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术：
盐酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride, 1)，化学名为 2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐，是日本Mitsubishi Tanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。《药物化学》J.Med. Chem. 1990. 33. 1818-1823公开了盐酸沙格雷酯的合成，其中间体[2- [2-3- ( 二甲基胺基)-2-羟基丙氧基]苯基]乙基]苯盐酸盐采用30mlDMF中，加入 NaH在冰浴下，滴加由2- [2- (3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与30mlDMF组成的溶液，环氧氯丙烷4g，0. 25mol)被加入溶液中，于室温下混合搅拌制备，该方法存在不易操作，质量稳定性不佳的问题。本发明是针对上述合成方法进行的改进，新的方法易操作，安全可靠，盐酸沙格雷酯质量稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易操作，安全可靠，质量稳定盐酸沙格雷酯的制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的—种盐酸沙格雷酯的制备方法，该方法包括中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基] 苯氧基]甲基]环氧乙烷、1-二甲胺基-3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇及成品的顺序制备其中[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成方法为0.03-0. Imol碱与乙醇的溶液中加入由0.03-0. lmol2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇组成的溶液，再加入环氧氯丙烷0. 01-0. 06mol，室温搅拌3_9小时，溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入水50-150ml，用二氯甲烷萃取，干燥得[[2- (3-甲氧基苯基) 乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；其中1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的合成方法为将[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.02-0. 07mol溶解于 40-100ml四氢呋喃中，10°C以下滴加二甲胺水溶液0. 02-0. 08mol，加毕，于室温反应6_12 小时，减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入10-60% HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基) 乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐；1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇和丁二酸酐以摩尔比为3-5 3-5在四氢呋喃中回流1-5小时，减压浓缩，残留物中溶解于HCL-乙酯，析出沉淀，用乙酯_DMF( 二甲基甲酰胺)重结晶，制得盐酸沙格雷酯。上述中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成优选如下条件所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。优选于氢氧化钠、氢氧化钾。所述碱与乙醇的溶液中乙醇优选NaOH与IOOml 95%乙醇的溶液；所述2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇组成的溶液优选30ml95%乙醇组成的溶液；所述残留液优选加入72ml水；中间体1-二甲胺基-3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇的合成优选如下条件其中优选[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.049mol溶解于65ml四氢呋喃中；其中优选滴加33% 二甲胺水溶液67ml ；残留物溶解于乙酸乙酯，再加入20% HCL0成品合成优选如下条件1-二甲胺基-3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇和丁二酸酐的摩尔比优选3. 34 4 ；残留物中优选加入20% HCL-乙酯。其中2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚可以采用现有技术的方法制备，如《药物化学》J. Med. Chem. 1990. 33. 1818-1823。本发明合成采用先成盐，精制纯化后，游离再投料。该合成方法易操作，安全可靠， 该方法制备的盐酸沙格雷酯质量稳定。已公开文献报道2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚和环氧乙烷反应成醚需用沸点较高的DMF(二甲基甲酰胺)作溶剂，在氢化钠存在下反应得到[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。DMF(二甲基甲酰胺)沸点高，不易回收，氢化钠遇水燃烧爆炸，操作难度大，本发明用95%乙醇作溶剂，取代氢化钠，改为氢氧化钠或氢氧化钾等，成本降低，操作简单，取得非常好的效果。[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺反应得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇为油状物，不易精制，质量无法保证，本发明将该油状物成盐酸盐，精制纯化，保证对下一步反应成品质量。成品八周含量测定质量稳定，HPLC检测盐酸沙格雷酯均在99. 5%以上。通过如下实验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。实验例1成品质量稳定性实验1、盐酸沙格雷酯液相分析条件色谱柱CW不锈钢色谱柱250 X 4. 6mml. D.检测波长272nm流动相甲醇-0. 01mol/L磷酸二氢铵(60 40)流速L0ml/min样品浓度0. 5mg/ml流动相溶样
进样量10μ 12、盐酸沙格雷酯0-60天含量测定结果
权利要求
1.一种盐酸沙格雷酯的制备方法，该方法包括中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷、1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇及成品的顺序制备其中[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷的合成方法为0. 03-0. Imol碱与乙醇的溶液中加入由0. 03-0. lmol2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇组成的溶液，再加入环氧氯丙烷0. 01-0. 06mol，室温搅拌3_9小时，溶液过滤，滤液减压浓缩，残留液加入水50-150ml，用二氯甲烷萃取，干燥得[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；其中1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的合成方法为 将[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷0.02-0. 07mol溶解于40-100ml 四氢呋喃中，10°C以下滴加二甲胺水溶液0. 02-0. 08mol，加毕，于室温反应6-12小时，减压浓缩，残留物用异丙醚萃取，水洗，干燥，浓缩至干，残留物溶解于乙酸乙酯，再加入10-60% HCL，析出沉淀，乙酸乙酯重结晶，得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐；1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇和丁二酸酐以摩尔比为3-5 3-5在四氢呋喃中回流1-5小时，减压浓缩，残留物中溶解于HCL-乙酯，析出沉淀， 用乙酯_DMF( 二甲基甲酰胺)重结晶，制得盐酸沙格雷酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基] 甲基]环氧乙烷的合成所述碱与乙醇的溶液的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基] 甲基]环氧乙烷的合成的碱与乙醇的溶液中碱为氢氧化钠或氢氧化钾；乙醇为95%乙醇。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基] 甲基]环氧乙烷的合成中2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚与乙醇的溶液的乙醇浓度为 95%。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于1-二甲胺基-3-[2-[2- (3-甲氧基苯基) 乙基]苯氧基]2-丙醇的合成中[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷 0. 049mol溶解于65ml四氢呋喃中。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于1-二甲胺基-3-[2-[2- (3-甲氧基苯基) 乙基]苯氧基]2-丙醇的合成中残留物溶解于乙酸乙酯，再加入20% HCL0
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于成品合成中1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比为3. 34 4。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于残留物中加入20%HCL-乙酯溶液。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸沙格雷酯的制备方法，该方法包括中间体[[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷、1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]2-丙醇及成品的顺序制备。本发明用95％乙醇作溶剂，取代氢化钠，改为氢氧化钠或氢氧化钾等，成本降低，操作简单，成品质量稳定。
文档编号C07C213/06GK102372643SQ20101025258
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月13日 优先权日2010年8月13日
发明者王新磊, 王浩 申请人:天津市科林化工有限公司