专利名称：一种盐酸土霉素的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种盐酸土霉素的制备方法。
背景技术：
盐酸土霉素，又称土霉素盐酸盐、盐酸地霉素、盐酸氧四环素，是一种人和动物广 泛使用的抗生素，临床用于治疗多种疾病，如立克次氏病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑 疹伤寒、恙虫病；肺炎支原体所致感染；衣原体感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉牙肿、非特异 性尿道炎、输卵管炎及沙眼；回归热；布鲁菌病；霍乱；鼠疫及兔热病等。盐酸土霉素临床使 用的剂型有片剂、胶囊、粉剂、滴眼剂和软膏等。中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典均收载了盐酸土霉素，对其 质量标准和检验方法作出了规定。目前，盐酸土霉素的制备是将土霉素溶于甲醇，在土霉素的甲醇溶液中加入盐 酸或盐酸甲醇，生成盐酸土霉素，经过滤、干燥而得，例如，清华大学在中国专利申请CN 1090268A(
公开日1994年8月3日)中公开了一种制备盐酸土霉素的生产工艺，将母 液(含有甲醇、盐酸土霉素、水、CaCl2以及HC1)、土霉素碱以及酸醇经活性炭脱色、板式 过滤、离心分离、重结晶等从而制备盐酸土霉素。盐酸土霉素成品中必然残留甲醇，根据 ICH(International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use,人用药品注册技术要求国际协调委员 会)的规定，甲醇属第二类溶剂，应限制使用，其浓度限度为3000ppm。此外，中华人民共和 国药典2010版、英国药典2008版和欧洲药典6. 0版中，该品种的含量测定系按无水物计 算，并不扣除甲醇的量，中华人民共和国药典规定，按无水物计算，含土霉素(C22H24N209)不 得少于88.0%，英国药典和欧洲药典规定，按无水物计算，含盐酸土霉素(C22H24N209 HCL) 应为95. 0-102.0%。在其制备过程中，如制备方法不当，工艺条件欠佳，则成品中甲醇含量 很难得到有效控制，极易造成残留超标，含量偏低，而不符合药典规定，故甲醇残留往往成 为困扰盐酸土霉素制备的一大难题，因而，研究一种制备质量符合药典标准、残留溶剂达到 ICH要求的盐酸土霉素的方法，具有非常实际的意义。
发明内容
在本发明中，盐酸土霉素，其化学名称为6-甲基4-二甲氨基_3，5，6，10，12，， 12a-六羟基3，11 二氯代-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a八氢_2_并四苯甲酰胺盐酸盐。发明人经大量研究，开发了一种盐酸土霉素的制备方法，克服了现有技术存在 不足，用本发明方法制备的盐酸土霉素，甲醇残留可低于lOOOppm，含量测定按中华人民 共和国药典，含土霉素(C22H24N209)大于89.5% ；按英国药典和欧洲药典，含盐酸土霉素 (C22H24N209 HCL)为96. 5-98. 5%，其他各指标均符合上述药典标准。本发明的目的是提供一种盐酸土霉素的制备方法。本发明的另一个目的是提供上述制备方法所得到的盐酸土霉素。
在本发明实施方案中，本发明提供了一种盐酸土霉素的制备方法，包括如下步 骤(1)将土霉素加入甲醇中，再加入盐酸-甲醇，搅拌，加热，至全部溶解，加少量活 性炭，升温，过滤，得土霉素甲醇溶液；(2)将步骤(1)所得到的土霉素甲醇溶液冷却，通入干燥HCL，搅拌结晶，继续冷 却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品；(3)将步骤(2)得到的盐酸土霉素湿品粉碎过筛，气流干燥，得盐酸土霉素成品。在本发明所提供的盐酸土霉素制备方法中，步骤(1)中的起始原料土霉素为市售 品，质量符合欧洲药典标准；甲醇(不包括盐酸-甲醇中的甲醇)与土霉素的比(V/W)优选4-6 1，最优选 5:1;盐酸-甲醇，含HCL 32-34%，其作用是促进土霉素在甲醇中的溶解，其与土霉素 的比(V/W)优选为0.08-0. 12 1，最优选0. 10 1 ；加热的目的是保证土霉素溶解完全，加热温度优选48-50°C，最优选49°C ；加活性炭脱色去杂，升温以提高活性炭的吸附能力，升温温度优选54_58°C，最优 选 56°C。在本发明所提供的盐酸土霉素制备方法中，步骤(2)中土霉素甲醇溶液冷却温度 优选26-28 °C，最优选27 °C ；采用在冷至规定温度的土霉素甲醇溶液中直接通入干燥HCL的方法，生成盐酸土 霉素，干燥HCL与土霉素的重量比优选0.08-0. 13 1，最优选0.12 1 ；采用动态搅拌结晶，搅拌转速优选30-50转/分，最优选40转/分；继续冷却使结 晶完全，继续冷却的温度优选0-4°C，最优选2°C ；采用此种成盐和结晶的步骤，可使盐酸土 霉素结晶完全，且结晶中很少包裹甲醇，而结晶中包裹的甲醇在以后的步骤难以去除，以致 增加甲醇在成品中的残留量。在本发明所提供的盐酸土霉素制备方法中，步骤(4)中将盐酸土霉素湿品粉碎 过筛，得到均勻松散的细粒，以利于干燥时物料和载热体的充分接触，过筛筛孔直径优选 0. 300mm-0. 150mm，最优选 0. 212mm ；干燥方式采用气流干燥，在气流干燥中经粉碎过筛的盐酸土霉素湿品细粒，分散 并悬浮于高速运动的热气流中，物料与热气流同时进行传热和传质，热效率高，又因气速高 以及物料在输送过程中与壁面的碰撞和物料之间的摩擦，使物料内部难以渗透到表层的溶 剂更接近表面，从而使残留甲醇得到有效去除；气流干燥中气体预热温度优选100-125°C， 最优选115°C，气体速度优选20-30m/s，最优选25m/s。在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了上述制备方法所得到的盐酸土 霉素，其中，盐酸土霉素中甲醇残留低于lOOOppm，含量按中华人民共和国药典，含土霉 素(C22H24N209)大于89. 5 %，按英国药典和欧洲药典，含盐酸土霉素(C22H24N209 HCL)为 96. 6-98. 5%。在本发明说明书中，中华人民共和国药典是指2010版，英国药典是指2008版，和 欧洲药典是指6. 0版。本发明的有益技术经济效果体现在
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1.市售盐酸土霉素大多采用在土霉素甲醇溶液中加入盐酸或盐酸甲醇，冷却结 晶，真空干燥的制备方法，所制得的盐酸土霉素的甲醇残留3000-8000ppm或更高，按中 华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)87-88%，按英国药典和欧洲药典，含盐酸土霉素 (C22H24N209 HCL)93-95%。本发明采用干燥HCL的成盐方法，优选了结晶的搅拌速度和温 度，将盐酸土霉素湿品粉碎过筛成一定粒度的均勻松散的颗粒，选用了气流干燥的方式，优 选了预热温度和气体速度；采用本发明方法，制备的盐酸土霉素，达到中华人民共和国药 典、美国药典、英国药典和欧洲药典标准，各项指标合格，尤其是，甲醇残留低于lOOOppm，优 于ICH规定的标准，含量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)大于89.5%，按英国 药典和欧洲药典，含盐酸土霉素(C22H24N209 HCL)为96. 6-98. 5%，属理想水平。2.本发明采用优选的甲醇与土霉素的配比，优选的干燥HCL与土霉素的配比，以 及优选的结晶温度，盐酸土霉素的产率高，可达95. 5%以上。
具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案，以下实施例不构成对本发明技 术方案的限制，对于本领域的技术人员而言，其技术特征在本发明的指导下，可进行修改。实施例1反应器内依次投入土霉素300g，甲醇1800ml，盐酸甲醇25. 5ml，搅拌，加热至 48°C，使土霉素全部溶解，加活性炭3g，继续升温至55°C，搅拌15分钟，过滤，滤液冷却至 26°C，搅拌下通入干燥HCL30ml，以转速45转/分，逐渐降温至3°C，以此转速继续搅拌4小 时，过滤，滤饼用100ml冷甲醇浇洗，继续过滤至干，湿品粉碎，过筛，筛孔0. 212mm,将过筛 后的松散颗粒进行气流干燥，气体预热温度120°C，气流速度25m/s，得盐酸土霉素286. 5g， 产率95.5%，各项质量指标符合中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典标 准，含量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)89.7% ；按英国药典和欧洲药典，含 盐酸土霉素(C22H24N209 HCL)96. 8%，残留甲醇 621ppm。实施例2反应器内依次投入土霉素300g，甲醇1200ml，盐酸甲醇27ml，搅拌，加热至48°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭3. 5g，继续升温至54°C，搅拌15分钟，过滤，滤液冷却至28°C， 搅拌下通入干燥HCL30g，以转速50转/分，逐渐降温至3°C，以此转速继续搅拌4小时，过 滤，滤饼用100ml冷甲醇浇洗，继续过滤至干，湿品粉碎，过筛，筛孔0. 300mm,将过筛后的 松散颗粒进行气流干燥，气体预热温度10(TC，气流速度20m/s，得盐酸土霉素289. 5g，产率 96.5%，各项质量指标符合中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典标准，含 量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)90.0% ；按英国药典和欧洲药典，含盐酸土 霉素(C22H24N209 HCL)97. 1%，残留甲醇 828ppm。实施例3反应器内依次投入土霉素300g，甲醇1200ml，盐酸甲醇27ml，搅拌，加热至48°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4g，继续升温至55°C，搅拌15分钟，过滤，滤液冷却至28°C， 搅拌下通入干燥HCL33g，以转速45转/分，逐渐降温至3°C，以此转速继续搅拌4小时，过 滤，滤饼用100ml冷甲醇浇洗，继续过滤至干，湿品粉碎，过筛，筛孔0. 300mm,将过筛后的 松散颗粒进行气流干燥，气体预热温度105°C，气流速度30m/s，得盐酸土霉素290. 0g，收率96.7%，各项质量指标符合中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典标准，含 量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)90. 1% ；按英国药典和欧洲药典，含盐酸土 霉素(C22H24N209 HCL)97. 2%，残留甲醇 750ppm。实施例4反应器内依次投入土霉素300g，甲醇1350ml，盐酸甲醇30ml，搅拌，加热至50°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4g，继续升温至57°C，搅拌15分钟，过滤，滤液冷却至26°C， 搅拌下通入干燥HCL39g，以转速45转/分，逐渐降温至2°C，以此转速继续搅拌4小时，过 滤，滤饼用100ml冷甲醇浇洗，继续过滤至干，湿品粉碎，过蹄，筛孔0. 150mm,将过筛后的 松散颗粒进行气流干燥，气体预热温度110°C，气流速度25m/s，得盐酸土霉素292. 0g，收率 97.5%，各项质量指标符合中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典标准，含 量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)89.8% ；按英国药典和欧洲药典，含盐酸土 霉素(C22H24N209 HCL)96. 9%，残留甲醇 640ppm。实施例5反应器内依次投入土霉素300g，甲醇1650ml，盐酸甲醇24ml，搅拌，加热至50°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4. 5g，继续升温至55°C，搅拌15分钟，过滤，滤液冷却至26°C， 搅拌下通入干燥HCL27g，以转速50转/分，逐渐降温至4°C，以此转速继续搅拌4小时，过 滤，滤饼用100ml冷甲醇浇洗，继续过滤至干，湿品粉碎，过蹄，筛孔0. 150mm,将过筛后的 松散颗粒进行气流干燥，气体预热温度125°C，气流速度20m/s，得盐酸土霉素288. 0g，收率 96.0%，各项质量指标符合中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典标准，含 量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)89.5% ；按英国药典和欧洲药典，含盐酸土 霉素(C22H24N209 HCL)96. 6%，残留甲醇 526ppm。实施例6反应器内依次投入土霉素300g，甲醇1500ml，盐酸甲醇30ml，搅拌，加热至49°C， 使土霉素全部溶解，加活性炭4g，继续升温至56°C，搅拌15分钟，过滤，滤液冷却至27°C， 搅拌下通入干燥HCL36g，以转速40转/分，逐渐降温至2°C，以此转速继续搅拌4小时，过 滤，滤饼用100ml冷甲醇浇洗，继续过滤至干，湿品粉碎，过蹄，筛孔0. 212mm,将过筛后的 松散颗粒进行气流干燥，气体预热温度115°C，气流速度25m/s，得盐酸土霉素291. 9g，收率 97.3%，各项质量指标符合中华人民共和国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典标准，含 量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)91.3% ；按英国药典和欧洲药典，含盐酸土 霉素(C22H24N209 HCL)98. 5%，残留甲醇 551ppm。
权利要求
一种盐酸土霉素的制备方法，包括如下步骤(1)将土霉素加入甲醇中，再加入盐酸 甲醇，搅拌，加热，至全部溶解，加少量活性炭，升温，过滤，得土霉素甲醇溶液；(2)将步骤(1)所得到的土霉素甲醇溶液冷却，通入干燥HCL，搅拌结晶，继续冷却，过滤，滤饼以冷甲醇洗涤，得盐酸土霉素湿品；(3)将步骤(2)得到的盐酸土霉素湿品粉碎过筛，气流干燥，得盐酸土霉素成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中甲醇与土霉素的比(V/W)为 4-6 1 ；盐酸_甲醇与土霉素的比(V/W)为0. 08-0. 12 1 ；干燥HCL与土霉素的重量比为0. 08-0. 13:1;土霉素甲醇溶液加热温度为48-50°C ；加活性炭后升温温度为54-58°C。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)中甲醇与土霉素的比(V/W)为 5:1;盐酸-甲醇与土霉素的比(V/W)为0. 10 1 ；干燥HCL与土霉素的重量比为0. 12 1 ；土霉素甲醇溶液加热温度为49°C ；加活性炭后升温温度为56°C。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中活性炭脱色后的滤液冷却温度为 26-28 °C ；采用通入的干燥HCL的方法，生成盐酸土霉素，干燥HCL与土霉素的重量比为 0. 08-0. 13 1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(2)活性炭脱色后的滤液冷却温度为 27 °C ；采用通入的干燥HCL的方法，生成盐酸土霉素，干燥HCL与土霉素的重量比为 0. 12 1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)采用搅拌冷却结晶，搅拌转速为 30-50转/分；冷却温度为0-4°C。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)采用搅拌冷却结晶，搅拌转速为40 转/分；冷却温度为2°C。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中盐酸土霉素湿品粉碎过筛，筛孔 直径为 0. 300mm-0. 150mm ；盐酸土霉素湿品颗粒气流干燥的气体预热温度为100-1250°C，气体速度为20-30m/s。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(3)中盐酸土霉素湿品粉碎过筛，筛孔 直径为0. 212mm ；盐酸土霉素湿品颗粒气流干燥的气体预热温度为115°C，气体速度为25m/s。
10.权利要求1至9中任一权利要求所述制备方法所得到的盐酸土霉素，其中，盐酸 土霉素中甲醇残留低于lOOOppm，含量按中华人民共和国药典，含土霉素(C22H24N209)大于 89. 5%，按英国药典和欧洲药典，含盐酸土霉素(C22H24N209 HCL)为96. 6-98. 5%。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸土霉素的制备方法，这种方法以土霉素为起始原料，盐酸甲醇为助溶剂，活性炭脱色，在干燥HCL作用下成盐，动态搅拌冷却结晶，湿品粉碎过筛，气流干燥得成品。本发明提供的制备方法，制得的盐酸土霉素符合中国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典的标准，甲醇残留优于ICH要求，产率达95.5％以上。
文档编号C07C231/12GK101914035SQ201010267578
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月27日 优先权日2010年8月27日
发明者苏令, 陆波 申请人:扬州联博药业有限公司