专利名称：一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种合成氧哌嗪青霉素、头孢哌酮的中间体的制备方法，特别涉及一 种4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯(甲酯、乙酯)的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
近几年哌拉西林(氧哌嗪青霉素)、头孢哌酮作为第三类广谱抗菌的头孢类抗生 素，因其能够协调抑制内酯酰胺酶作用，扩大了抗菌谱，增强了抗菌作用，在抗感染治疗中 越来越受到重视。其合成过程中需要使用中间体4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-酰氯，但 该中间体制备过程中需使用大量的剧毒物质光气或其替代物双光气、三光气以及基团活化 剂三甲基氯硅烷，导致生产过程中操作环境严苛、危险；同时产生大量“三废”且不易治理； 双氧哌嗪酰氯化学性质活泼，易水解，室温下即可分解；厂家一般将4-乙基-2，3-双氧代 哌嗪-ι-酰氯的二氯甲烷反应液直接进行下一单元的反应，这样就不可避免的将前一步 反应的副产物引入新的反应体系，影响产品质量，同时还增加了工业化生产中相应的设备 和动力设施。因此寻找一种易于制备、稳定性好的中间体来取代4-乙基_2，3-双氧代哌 嗪-ι-酰氯是急待解决的问题。我们通过反复的探索实验发现4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-酯(甲酯、乙酯)可以 取代4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-酰氯作为哌拉西林、头孢哌酮的中间体。但目前国内外 关于4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-酯的报道甚少，且路线繁琐。在专利DE3619562 [P], 中报道了其合成方法使用N-乙基双氧哌嗪为原料，大量的二氧六环为溶剂，三乙胺作为 缚酸剂，先与三甲基氯硅烷反应进行活化酰胺，之后除去二氧六环，换为无水四氢呋喃为溶 剂，再与氯甲酸乙酯反应生成目标产物。其合成方法使用了两种价格昂贵的二氧六环和四 氢呋喃作溶剂，而且在整个工艺中需引入等摩尔的三甲基氯硅烷到反应体系中，仅仅起到 活化酰胺的作用，前后并没发生变化，最后作为副产生成，造成后处理路线繁琐，原子利用 率低。这些因素导致产品成本高、“三废”处理困难，工业化生产受到限制，因此急需一种新 的技术来解决目前存在的问题，以满足市场需求。
发明内容
本发明为了克服上述哌拉西林、头孢哌酮的中间体在制备上的不足，提供了一种 4-乙基_2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，本方法工艺简单，生产成本低，后处理简 单，环境污染小，制得的产品纯度大、能够作为哌拉西林、头孢哌酮的中间体，适于工业化生产。本发明是通过以下措施实现的
本发明针对背景技术中提到的制备4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-酯的不足，经过大量 创造性劳动及实验，得到了本发明的制备4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯(甲酯或乙 酯)的方法，本方法以1-乙基_2，3-双氧代哌嗪为起始原料，以丙酮等为溶剂，未加任何硅 烷基化试剂，与氯甲酸乙(甲)酯直接反应一步合成4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯(甲酯、乙酯)，产品收率最高可达96%，经高效液相色谱(HPLC)测定，样品纯度大于99%。本 发明与现有工艺相比达到了生产成本低、原子利用率高、产品纯度高、工艺操作简便、设备 利用率高的目的。具体技术方案如下
一种4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，其特征是，以1-乙基_2，3-双 氧代哌嗪和氯甲酸酯为原料，在缚酸剂存在的有机溶剂体系下反应得到4-乙基-2，3-双 氧代哌嗪-1-甲酸酯；其中，1-乙基_2，3-双氧代哌嗪缚酸剂氯甲酸酯的摩尔比为1 1. 0 3. 0 :1. 0 2. 0 ；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，所述4-乙基-2，3-双 氧代哌嗪-I-甲酸酯为4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2，3-双氧代哌 嗪-1-甲酸乙酯。为了进一步得到好的效果，本方法控制反应温度在-40 10°C之间，具体步骤为 将1-乙基_2，3-双氧代哌嗪溶解到有机溶剂中，然后加入缚酸剂，在-40 10°C下缓慢滴 加氯甲酸酯，滴加完毕后保温反应3_6h，反应完后将反应液抽滤取滤液，滤液减压蒸馏除去 溶剂得粗产品，粗产品经重结晶得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯。上述制备方法中，1-乙基-2，3-双氧代哌嗪缚酸剂氯甲酸酯的摩尔比优选为 1.0 1.8 1.2 ；所述反应温度优选为-10°c -5°c。本发明所用有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、丙酮、 丁酮、THF或二氧六环，优选丙酮；所用缚酸剂为叔胺或无机碱，其中，叔胺为三乙胺、吡啶、 三甲胺或N，N- 二异丙基乙基胺，无机碱为磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、 碳酸钾或碳酸氢钾，优选三乙胺；重结晶所用溶剂为体积比为1 1. 3 :1的丙酮与石油醚 的混合物、体积比为1 1. 3 :1的丁酮与石油醚的混合物、DMF或乙酸乙酯，优选体积比为 1:1的丙酮/石油醚、体积比为1:1的丁酮/石油醚或乙酸乙酯，最优选为乙酸乙酯。本发明所用1-乙基-2，3-双氧代哌嗪的结构式为下式(I )，所得4-乙基-2， 3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯(甲酯、乙酯)的结构式为下式(II):
该制备方法通过改变反应条件(温度、缚酸剂)引发惰性基团，与背景技术中的工艺相 比，省去了等摩尔量的基团活化剂三甲基氯硅烷，大大降低了成本，而且简化了工艺，减少 了副产物的生成，提高了产品的纯度。此外，利用丙酮取代了二氧六环和无水四氢呋喃两种 溶剂，也大大简化了工艺操作过程，提高了溶剂回收率，减少了溶剂分离程序，更加有利于 工业化的实施。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明进行进一步阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解 释本发明，并不对其内容进行限制。
实施例1
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、三乙胺28. 8 mL (0. 2mol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 °C。滴加 完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活 性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结 晶，得白色粉末，产品收率95. 2%，HPLC测定纯度99. 3%。实施例2
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、三乙胺28. 8 mL (0. 2mol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸甲酯9. 3 mL，控制反应体系温度< -5 °C。滴加 完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活 性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯粗品。乙酸乙酯重结 晶，得白色粉末，产品收率96%，HPLC测定纯度99. 1%。实施例3
三口瓶中依次加入1-乙基_2，3-双氧代哌嗪14. 2g、IOOmL 二氯甲烷、三乙胺34. 8 mL (0. 25mol)，降温至-20 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -15 °C。滴 加完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量 活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。1:1 (体积 比)的丙酮/石油醚重结晶，得白色粉末，产品收率95%，HPLC测定纯度99. 4%。实施例4
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2g、100mL DMF、吡啶24. 2mL(0. 3mol), 降温至0 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< 5 °C。滴加完毕，保温5h。 抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mLDMF洗涤一次，收集滤液并用适量活性炭脱色，减压 除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结晶，得白色粉末， 产品收率91%，HPLC测定纯度99. 1%。实施例5
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、三乙胺14. 4 mL (0. lmol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 °C。滴加完 毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15 mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活 性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。用1:1 (体积 比)的丁酮/石油醚重结晶，得白色粉末，产品收率67. 8%，HPLC测定纯度99. 1%。实施例6
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、三乙胺21. 6 mL (0. 15mol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 °C。滴加 完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活 性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结 晶，得白色粉末，产品收率80. 4%，HPLC测定纯度99. 3%。实施例7
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、三乙胺26 mL (0. 18mol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯11 mL，控制反应体系温度< -5 °C。滴加 完毕，保温5h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活
5性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。乙酸乙酯重结 晶，得白色粉末，产品收率95. 1%，HPLC测定纯度99. 3%。实施例8
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、N，N-二异丙基乙 基胺31. 4 mL (0. 18mol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯9. 5 mL，控制反应体系温度 < -5 °C。滴加完毕，保温6h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤 液并用适量活性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。 用1.3:1 (体积比)的丁酮/石油醚重结晶重结晶，得白色粉末，产品收率75. 2%，HPLC测 定纯度99. 0%。实施例9
三口瓶中依次加入1-乙基-2，3-双氧代哌嗪14. 2 g、100 mL丙酮、三乙胺26 mL (0. 18mol)，降温至-10 °C，缓慢滴加氯甲酸乙酯19 mL，控制反应体系温度< -5 °C。滴加 完毕，保温3h。抽滤，除去三乙胺盐酸盐，滤饼用15mL丙酮洗涤一次，收集滤液并用适量活 性炭脱色，减压除去溶剂，得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯粗品。用1.3:1 (体 积比)的丙酮/石油醚重结晶重结晶，得白色粉末，产品收率90. 2%，HPLC测定纯度99. 1%。实施例10-13
其他条件不变，仅改变反应温度，按照实施例7的步骤进行反应，反应结果见表1。 实施例14-19
改变缚酸剂的种类和用量，其他条件不变，按照实施例1的步骤进行反应，反应结果见 表2ο
权利要求
一种4 乙基 2,3 双氧代哌嗪 1 甲酸酯的制备方法，其特征是以1 乙基 2, 3 双氧代哌嗪和氯甲酸酯为原料，在缚酸剂存在的有机溶剂体系下反应得到4 乙基 2,3 双氧代哌嗪 1 甲酸酯；其中，1 乙基 2,3 双氧代哌嗪缚酸剂氯甲酸酯的摩尔比为11.0～3.01.0～2.0；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，所述4 乙基 2,3 双氧代哌嗪 1 甲酸酯为4 乙基 2,3 双氧代哌嗪 1 甲酸甲酯或4 乙基 2,3 双氧代哌嗪 1 甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是具体步骤为将1-乙基_2，3-双氧代哌 嗪溶解到有机溶剂中，然后加入缚酸剂，在-40 10°C下缓慢滴加氯甲酸酯，滴加完毕后保 温反应3-6h，反应完后将反应液抽滤取滤液，滤液减压蒸馏除去溶剂得粗产品，粗产品经重 结晶得4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二 氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、丙酮、丁酮、THF或二氧六环；所述缚酸剂为叔胺或无机 碱。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是重结晶所用溶剂为体积比为1 1.3 1的丙酮/石油醚、体积比为1 1.3 :1的丁酮/石油醚、DMF或乙酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是重结晶所用溶剂为体积比为1:1的丙 酮/石油醚、体积比为1:1的丁酮/石油醚或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1、2、4或5所述的制备方法，其特征是1-乙基_2，3-双氧代哌嗪缚 酸剂氯甲酸酯的摩尔比为1. 0 :1. 8 :1. 2。
7.根据权利要求2、4或5中任一项所述的制备方法，其特征是所述反应温度 为-10°c -5°c。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为丙酮；所述叔胺为三 乙胺、吡啶、三甲胺或N，N-二异丙基乙基胺，所述无机碱为磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸 钠、磷酸二氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是所述缚酸剂为三乙胺。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是重结晶所用溶剂为乙酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法，它以1-乙基-2,3-双氧代哌嗪和氯甲酸酯为原料，在缚酸剂存在的有机溶剂体系下反应得到4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯；其中，1-乙基-2,3-双氧代哌嗪缚酸剂氯甲酸酯的摩尔比为11.0～3.01.0～2.0；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，所述4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯为4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯或4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸乙酯。本方法大大降低了成本，简化了工艺，减少了副产物的生成，提高了产品的纯度，减少了溶剂分离程序，制得的产品能够作为哌拉西林、头孢哌酮的中间体，适于工业化生产。
文档编号C07D241/08GK101921237SQ20101029410
公开日2010年12月22日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者岳涛, 杨旭, 柳泽岳, 胡波, 胡玲, 高爱红, 魏凤 申请人:山东艾孚特科技有限公司