专利名称：一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是盐酸缬更昔洛韦的一种新的制备方法。
背景技术：
盐酸缬更昔洛韦是一种新型抗病毒药物，是更昔洛韦的前体药物，主要用于治疗 HIV感染者(AIDS患者)因感染巨细胞病毒(CMV)所致急性视网膜炎，以及预防高危实体器 官移植患者的CMV感染。缬更昔洛韦的口服生物利用度比更昔洛韦高出很多，且毒性大大 降低，目前国内还没有该药品上市，具有广阔的市场前景。目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧 基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L-缬氨酸)缩合，通过控制反应条件 得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸 酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯酯，然后通过水 解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦。3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂 反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过 程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格 昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。
发明内容
针对上述缺点，本发明要解决的技术问题是提供一种一种高纯度、高收率的盐酸 缬更昔洛韦的制备方法。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是一种盐酸缬更昔洛韦I的制 备方法，步骤为①三氯氧磷溶于惰性溶剂中，与醇液反应，得到磷酰二卤II ；②将更昔洛 韦与步骤①的磷酰二卤II反应得到更昔洛韦单酯III ；③将步骤②的更昔洛韦磷酸单酯III与 N-苄氧羰基-L-缬氨酸酯化得到更昔洛韦双酯IV ；④将步骤③的更昔洛韦双酯IV酸化脱磷 酸得N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯V ；⑤最后将步骤④的产物通过氢化反应制得盐 酸缬更昔洛韦理I；所述的盐酸缬更昔洛韦I的分子结构式为
权利要求
一种盐酸缬更昔洛韦Ⅰ的制备方法，步骤为①三氯氧磷溶于惰性溶剂中，与醇液反应，得到磷酰二卤Ⅱ；②将更昔洛韦与步骤①的磷酰二卤Ⅱ反应得到更昔洛韦单酯Ⅲ；③将步骤②的更昔洛韦磷酸单酯Ⅲ与N 苄氧羰基 L 缬氨酸酯化得到更昔洛韦双酯Ⅳ；④将步骤③的更昔洛韦双酯Ⅳ酸化脱磷酸得N 苄氧羰基 L 缬氨酸更昔洛韦单酯Ⅴ；⑤最后将步骤④的产物通过氢化反应制得盐酸缬更昔洛韦理Ⅰ；所述的盐酸缬更昔洛韦Ⅰ的分子结构式为所述磷酰二卤Ⅱ的分子结构式为所述更昔洛韦单酯Ⅲ的分子结构式为所述更昔洛韦双酯Ⅳ的分子结构式为所述N 苄氧羰基 L 缬氨酸更昔洛韦单酯Ⅴ的分子结构式为以上种式中，R是(CH3)3C 、(C6H5)3C 、CH2CH2Cl、CNCH2CH2、2，2，2 Cl3CCH2中的一种。FSA00000299889200011.tif,FSA00000299889200012.tif,FSA00000299889200021.tif,FSA00000299889200022.tif,FSA00000299889200023.tif
2.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦I的制备方法，其特征在于它的具体步骤为①将三氯氧磷溶于惰性溶剂中，冷却至0°C以下，滴加醇，然后自然升温至室温反应 3-4小时，先减压蒸馏去掉低沸点溶剂，再用油泵减压蒸馏，收集分馏，得到磷酰二卤II ；②将磷酰二卤II溶于惰性溶剂中，冷却至0°C以下，在氮气保护下，加入更昔洛韦，再加 入除酸剂，然后升温于20-50°C反应4-6小时，将反应物倒入冰水中，用有机溶剂提取出更 昔洛韦单酯III，减压蒸掉溶剂，得到更昔洛韦单酯III，所述的更昔洛韦与除酸剂的重量比是 100 5-15 ；③将更昔洛韦单酯III加入到惰性溶剂中，冷却至5°C以下，依次加入缬氨酸 CBZ-L-Val，4- 二甲氨基吡啶DMAP，1,3- 二环己基碳化二亚胺DCC，保温反应5_6小时，过 滤，滤液90-110°C减压浓干，降温至50-60°C时加入醇搅拌溶清，缓慢降温至5-10°C抽滤， 烘干得更昔洛韦双酯IV ；④将更昔洛韦双酯溶于醇中，加入酸，于50-100°C反应3-4小时，然后蒸出大部分醇， 室温加水，降温过滤，烘干得N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯V ；⑤将N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯和钯碳加入到冷却的醇中，加入酸，抽真空 至-0. 08Mpa，然后充氢，室温反应5-10小时，过滤，滤液减压浓干溶剂，加入水和醇升温溶 清，降温析晶，降温至0°C以下过滤，烘干得产品盐酸缬更昔洛韦I ；上述各步骤中的所述的醇甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇中的一种或几种；所述的酸是盐酸、硫酸、苯磺酸中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的盐酸缬更昔洛韦I的制备方法，其特征在于它的反应机理为
4.根据权利要求2所述的盐酸缬更昔洛韦I的制备方法，其特征在于所述步骤2的 除酸剂是三乙胺、氮苯、氢氧化钠氢氧化钙中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的盐酸缬更昔洛韦I的制备方法，其特征在于所述惰性溶剂 是二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺DMF中的一种或两 种。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的盐酸缬更昔洛韦I的制备方法，其特征在于 优选的磷酰二卤II是叔丁氧磷酰二氯。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸缬更昔洛韦Ⅰ的制备方法，步骤为①三氯氧磷溶于惰性溶剂中，与醇液反应，得到磷酰二卤Ⅱ；②将更昔洛韦与步骤①的磷酰二卤Ⅱ反应得到更昔洛韦单酯Ⅲ；③将步骤②的更昔洛韦磷酸单酯Ⅲ与N-苄氧羰基-L-缬氨酸酯化得到更昔洛韦双酯Ⅳ；④将步骤③的更昔洛韦双酯Ⅳ酸化脱磷酸得N-苄氧羰基-L-缬氨酸更昔洛韦单酯Ⅴ；⑤最后将步骤④的产物通过氢化反应制得盐酸缬更昔洛韦理Ⅰ。该方法生产出高纯度、高收率的更昔洛韦单酯。其后处理更加容易，降低后处理难度。
文档编号C07D473/18GK101955481SQ20101050475
公开日2011年1月26日 申请日期2010年10月9日 优先权日2010年10月9日
发明者任洪发, 林晓, 欧仁树, 王晓明, 王海波 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司