专利名称：一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的组合物制剂和纯化工艺的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的提纯工艺和制剂，更进一步本发明公 开了一种使用重结晶技术从谷维素原料中提纯环木菠萝烯醇阿魏酸酯的工艺。
背景技术：
随着现代社会生活和工作的节奏逐渐加快，现代都市人的亚健康状态不容乐观。 据统计患有植物神经失调症、更年期综合症、原发性痛经、经前紧张症等由于植物神经机能 障碍，导致交感神经与副交感神经失去平衡，非器质性疾病的发病率呈逐年上升的趋势。植物神经失调症通常由精神创伤及长期紧张、疲劳引起，导致大脑皮质的功能减 弱、弓I起过渡兴奋与迅速疲惫而发病。更年期综合症多是指妇女绝经后体内雌、孕激素水平 降低引起的心血管、神经、内分泌系统功能紊乱，导致功能性子宫出血、阵发性潮热和出汗、 外阴及阴道萎缩、骨质疏松等症状及性格变化。原发性痛经由于其高发病率而引起人们的 关注，在病情严重但仍然坚持工作的患者当中，容易导致生产能力下降，发生事故的可能性 上升，工作质量下降等。发性痛经指生殖器官没有器质性病变，在行经前后或在行经期间出 现腹痛、腰酸、下腹坠胀或者其他不适，影响生活和工作。好发于15 25岁及初潮后的6 个月 2年内其病因尚不清楚，是青春期常见症状之一。经前紧张症是指妇女经前期产生 烦躁、易怒、头痛、失眠、乳房胀痛、腹胀等一组以焦虑为主要临床表现的临床症候群。经前 期紧张发生率高，表现复杂，直接影响广大妇女的身心健康。谷维素是目前用于治疗上述疾病的有效药物之一，在本申请书中谷维素指用于获 得任何类型的肉桂酸留醇酯衍生物。现有谷维素药物多是从米糠等初步提纯获得，组分中 普遍含多种阿魏酸酯类物质。目前在米糠油中发现阿魏酸酯已达15种以上，Codber等用 一种可逆相高性能液体色谱方法能分离存在于米糠油谷维素中独立成分，用这种方法能分 离和收集到10种成分。当组分转变成三甲代甲硅烷基醚衍生物后，用气质联用仪器，并配 合用一种电子冲击质谱就可鉴定。在化学上，谷维素是三萜烯醇(植物留醇)阿魏酸酯混 合物。谷维素组成物鉴定为豆留醇阿魏酸酯，豆留醇阿魏酸酯，环木菠萝烯醇阿魏酸酯，24 一亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，V7-菜油留醇阿魏酸酯，菜油留醇阿魏酸酯，V7-谷留醇阿 魏酸酯，谷留醇阿魏酸酯，菜油留烷醇阿魏酸酯，谷留烷醇阿魏酸酯；已有的研究证实重要 的米糠阿魏酸酯是环木菠萝烯醇阿魏酸酯，24 —亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，菜油留醇阿 魏酸酯。因谷维素成分复杂，包括有多种留醇类阿魏酸酯和三萜醇类阿魏酸酯，因此谷维 素成分的提纯对谷维素相关药物生产，药物品质控制有着重要的意义。市场上现有的谷维 素药物大都是通过从米糠油中纯化制成药剂，目前针对谷维素单一组分的纯化提取尚没有 文献和研究公开报道。
欧洲专利申请EP503650公开了一种通过水解Y -谷维素获得阿为酸酯类物质的 方法，但此法成本偏高，同时对谷维素的利用率偏低，得率仅在22%左右。申请号为971961328的中国专利申请公开了一种从谷维素脂肪物质获取谷维素 浓缩品的方法，利用该方法可以获得60% -90%的浓缩物，但未涉及到高纯度的谷维素进 一步分离纯化获得单一组分的问题。申请号为02135610. 6中国专利申请公开了一种用溶剂萃取提纯得到60-70%纯 度谷维素的方法，所获得的谷维素用于药物纯度偏低，也没有进一步研究单独成分的提取。文献“米糠功能因子γ-谷维醇的研究”(中国粮油学报2000，15 (6) :14_18)研究 了利用单纯的高效液相色谱法提纯谷维素获得环木菠萝烯醇阿魏酸酯的方法，其不足之处 是只能获得纯度为90%左右的提纯效果，并且利用单纯的高效液相法成本较高，该方法可 以使用于实验室或者小批量样品生产分析环境，但是不适合进行规模工业化生产。文献“环木菠萝烯醇阿魏酸脂的结构研究”(云南大学学报，2003. 25(6) 531-533)研究构效关系时使用了硅胶柱层析的方法，分别用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗脱粗 分，回收溶剂后得乙酸乙酯部分.该部分再次用硅胶柱层析，乙醚一乙酸乙酯梯度洗脱，薄 层检测后甲醇重结晶后得纯化合物.使用该方法的不足之处为多次使用柱层析，增大了成 本，不利于工业生产中实际使用。文献“米糠谷维素提取纯化方法研究进展”(粮食与油脂，2007. 11，1-5)综合分析 了现在常用的从米糠等原料中生产谷维素的技术方案，但是没有进一步就谷维素单独组分 的获得进行研究。
发明内容
本发明解决了目前技术领域没有从谷维素获得环木菠萝烯醇阿魏酸酯方案的问 题，所公开的工艺以现行标准的谷维素药物为原料，通过现代分离精制手段，去除大部分谷 维素原料中的非环木菠萝醇类阿魏酸酯的成分，从而获得纯度80%以上(含80%)环木菠 萝烯醇阿魏酸酯。本发明公布的提纯方法步骤少，单元操作少，避免了制备液相色谱仪器的 使用，降低了提纯的技术难度和成本开支，可以应用于规模化生产，批量制造高纯度的纯环 木菠萝烯醇阿魏酸酯。采用本发明的制备方法，产率高(约)，成本低，具有极广阔的应 用前景。环木菠萝烯醇阿魏酸酯的化学结构式如下所示
权利要求
一种提纯环木菠萝烯醇阿魏酸酯的方法，其特征是包括将粗品用纯化溶液溶解，静置析出结晶的步骤，其中的纯化溶液选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丁醇或者其混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中的纯化溶液选自乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中的纯化溶液为乙酸乙酯。
4.根据权利要求2的方法，其中的纯化溶液为丙酮。
5.根据权利要求1的方法，其中包括将结晶过滤、干燥的步骤。
6.根据权利要求5的方法，包括将权利要求9中的结晶、过滤、干燥的步骤重复1-20次。。
7.根据权利要求6的方法，重复权利要求9的结晶、过滤、干燥的步骤1-10次。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，纯化时溶液的加入量为溶质的1-50倍。
9.根据权利要求8的方法，纯化溶液的加入量为溶质的5-30倍。
10.根据权利要求8的方法，纯化溶液的加入量为溶质的5-15倍。
全文摘要
本发明公开了环木菠萝烯醇阿魏酸酯提纯方法，通过反复重结晶的方法实现，采用本发明提纯方法所得环木菠萝烯醇阿魏酸酯纯度可达到80％以上。
文档编号C07J53/00GK101967174SQ20101050482
公开日2011年2月9日 申请日期2008年6月2日 优先权日2008年6月2日
发明者郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司