一种辅酶Q₁类似物的合成方法

专利名称：一种辅酶Q₁类似物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种辅酶Q1类似物的合成方法，属于植物化学领域。
背景技术：
辅酶Qltl (Coenzyme Q10, CoQ10)是一种在生命体的能量产生和维持正常代谢的过程 中起关键作用的脂溶性醌类化合物，是国际市场上保健品、食品添加剂和化妆品等领域的 主流产品，具有庞大的市场需求和广阔的市场前景。侧链延长法是化学合成辅酶Qltl的主要方法。侧链延长法首先合成带有一个异戊 二烯单元的辅酶Q1类似物，再偶联上茄尼基来合成辅酶Q1(l。这种方法可高效利用茄尼醇结 构中具有相同构型的异戊二烯单元来得到辅酶Qltl结构中全反式的异戊二烯基侧链，因此 具有广阔的发展前景和较高的经济价值。我国每年生产并出口大量的茄尼醇，但尚未形成 大规模的辅酶Qltl生产企业，只能高价进口国外的辅酶Qltl产品。因此，高效合成辅酶Q1类 似物，将我国茄尼醇的资源优势转变为技术优势和产品优势，成为化学工作者的重要研究 课题。1970年代以后，Terao, Fujita, Min等许多学者致力于辅酶Q1类似物合成路线的 研究和改进，但均存在反应条件苛刻，操作难度大，总收率不高等问题，难以实现产业化生产。本发明设计了一条成本低、收率高的辅酶Q1类似物半合成路线，该化合物是侧链 延长法合成辅酶Qltl的关键中间体，并且合成方法简单，原料廉价易得，适合于工业化生产。

发明内容
本发明的目的在于提供一种简便易行、低成本、高收率的辅酶Q1类似物的合成方 法，为转变我国茄尼醇资源优势为技术优势和产品优势，更好的满足国际市场日益增长的 需求提供坚实的技术基础。本发明以对甲苯磺酰氯和异戊二烯为原料，经过加成反应、酯化反应和水解反应 得到羟基物，羟基物与四甲氧基甲苯发生傅-克烷基化反应得到辅酶Q1的类似物。反应方 程式见说明书附图
。本发明的具体步骤如下(1)加成反应将2 6g对甲苯磺酰氯和催化剂加入四口反应瓶中，加入1. 5 6mL异戊二烯和4 13mL有机溶剂的混合物，氮气保护，在60 110°C下搅拌，TLC检测， 4 8h后反应完毕。将整个反应体系降温后加入甲醇，搅拌条件下冷却至0°C，析晶，过滤， 得固体产物即氯化物。(2)酯化反应将2 6g上步反应得到的氯化物和1 3g无水醋酸钠投入到三 口反应瓶中，加入20 70mL有机溶剂，在90 130°C下搅拌，TLC检测，3 8h后反应完 毕。将整个体系中的溶剂减压蒸除，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液中和至弱酸性，然后加入 乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到油状产物即酯化物。
(3)水解反应将2 6g酯化物溶于12 36mL有机溶剂中，降温至0°C，滴加6 ISmL碳酸钠溶液，在0 5°C反应，TLC检测，3 7h后反应完毕。过滤，滤液浓缩至无溶剂 蒸出，加入乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得油状物，加入适量 乙醚，搅拌下析出固体产物即羟基物。(4)傅-克烷基化反应将羟基物和1 3g四甲氧基甲苯溶于10 30mL有机溶 剂中，加入催化剂0. 2 0. 6mL，搅拌均勻，升温在60 100°C反应，TLC检测，7 12h后 反应完毕。向整个反应体系中加入氯化铵溶液，静置分层，有机层依次用5%盐酸溶液、饱 和氯化钠溶液、蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得辅酶Q1类似物，即(2’ E)-l-(3-甲 基-4-对甲苯磺酰基-2-丁烯)基-6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯。其中步骤(1)、(2)、(3)、(4)中的有机溶剂为甲醇、乙腈、冰醋酸、1，2_ 二氯乙烷、 二甲基亚砜、四氢呋喃或上述两种或几种溶剂以任意比例所组成的混合溶液。其中步骤(1)中所述的催化剂为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、 三乙胺盐酸盐或上述两种或几种物质以任意比例所组成的混合物。其中步骤(3)中碳酸钠溶液的质量浓度为10 50%。其中步骤(4)中所述的催化剂为三氟化硼乙醚、氯化铁、溴化锌或上述两种或几 种物质以任意比例所组成的混合物。本发明的优点1.本发明方法简单、易行，产物收率高。2.本发明反应条件温和安全，原料廉价易得，适合工业化生产。
具体实施例方式实例1(1)加成反应将2. Olg对甲苯磺酰氯、0. 16g氯化亚铜和0. 22g三乙胺盐酸盐加 入四口反应瓶中，加入1. 9mL异戊二烯和4. 2mL乙腈的混合物，氮气保护，在90°C下搅拌， TLC检测，6h后反应完毕。将整个反应体系降温后加入甲醇，搅拌条件下冷却至0°C，析晶， 过滤，得固体产物即氯化物2. 06g，收率为76%。(2)酯化反应将2. OOg上步反应得到的氯化物和1. 14g无水醋酸钠投入到三口 反应瓶中，加入22.5mL冰醋酸，在120°C下搅拌，TLC检测，5h后反应完毕。将整个体系中 的溶剂减压蒸除，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液中和至弱酸性，然后加入乙酸乙酯萃取，浓 缩有机相，得到油状产物即酯化物1.99g，收率为91%。(3)水解反应将2. 03g酯化物溶于12mL甲醇中，降温至0°C，滴加6mL碳酸钠溶 液，在0 5°C反应，TLC检测，5h后反应完毕。过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙 酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得油状物，加入适量乙醚，搅拌下析出 固体产物即羟基物1. 14g，收率为67%。(4)傅-克烷基化反应将1.36g羟基物和1.02g四甲氧基甲苯溶于IOmL 1，2_二 氯乙烷中，加入三氟化硼乙醚0. 26mL，搅拌均勻，升温在80°C反应，TLC检测，8h后反应完 毕。向整个反应体系中加入氯化铵溶液，静置分层，有机层依次用5%盐酸溶液、饱和氯化钠 溶液、蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得辅酶Q1类似物，S卩(2’Ε)-1-(3-甲基-4-对甲 苯磺酰基-2-丁烯)基-6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯1.45g，收率为59%。
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1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :1.94(s，2H，CH2-SO2)，1· 99 (s，3H，CH3)，2· 40 (s，3H， CH3-Ph), 3. 25(d，2H，J = 6. 3Hz, CH2-Ph)，3. 69-3. 91 (m, 15H, OCH3X 4_Ph，CH3-Ph)，4. 92 (t, 1H, J = 6. 3Hz, = CH)，7. 23 (d, 2H, J = 8. IHz，H-Ph)，7. 66 (d, 2H, J = 8. IHz，H-Ph)IR(KBr), υ (cm-1) :2976，2933，1597，1470，1406，1352，1312，1162，1132，1109， 1087，1069，1040,965,892,742,623,581,532,510MS (m/z) :435. 3 [M+H]+, 457. 1 [M+Na]+,452. 4[M+NH4]+,891. 5[2M+Na] +实例2(1)加成反应将3. OOg对甲苯磺酰氯、0. 24g氯化铜和0. 33g三乙胺盐酸盐加入 四口反应瓶中，加入3. ImL异戊二烯和7mL二甲基亚砜的混合物，氮气保护，在85°C下搅拌， TLC检测，8h后反应完毕。将整个反应体系降温后加入甲醇，搅拌条件下冷却至0°C，析晶， 过滤，得固体产物即氯化物3. 05g，收率为75%。(2)酯化反应将3. Olg上步反应得到的氯化物和1. 70g无水醋酸钠投入到三口 反应瓶中，加入35mL冰醋酸，在120°C下搅拌，TLC检测，6h后反应完毕。将整个体系中的 溶剂减压蒸除，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液中和至弱酸性，然后加入乙酸乙酯萃取，浓缩 有机相，得到油状产物即酯化物2. 95g，收率为90%。(3)水解反应将3. 02g酯化物溶于20mL甲醇中，降温至0°C，滴加9mL碳酸钠溶 液，在0 5°C反应，TLC检测，6h后反应完毕。过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙 酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得油状物，加入适量乙醚，搅拌下析出 固体产物即羟基物1. 73g，收率为68%。(4)傅-克烷基化反应将3. Olg羟基物和2. 20g四甲氧基甲苯溶于18mL 1，2_ 二 氯乙烷中，加入氯化锌0.31g，搅拌均勻，升温在70°C反应，TLC检测，9h后反应完毕。向整 个反应体系中加入氯化铵溶液，静置分层，有机层依次用5%盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、蒸 馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得辅酶Q1类似物，S卩(2’ E)-l-(3-甲基-4-对甲苯磺酰 基-2-丁烯)基-6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苯2.97g，收率为55%。1H NMR(CDCl3) δ (ppm) :1.94(s，2H，CH2-SO2)，1· 99 (s，3H，CH3)，2· 40 (s，3H， CH3-Ph), 3. 25(d，2H，J = 6. 3Hz, CH2-Ph)，3. 69-3. 91 (m, 15H, OCH3X 4_Ph，CH3-Ph)，4. 92 (t, 1H, J = 6. 3Hz, = CH)，7. 23 (d, 2H, J = 8. IHz，H-Ph)，7. 66 (d, 2H, J = 8. IHz，H-Ph)IR(KBr), υ (cm-1) :2976，2933，1597，1470，1406，1352，1312，1162，1132，1109， 1087，1069，1040,965,892,742,623,581,532,510MS (m/z) :435. 3 [M+H]+，457. 1 [M+Na]+，452. 4[M+NH4]+，891. 5[2M+Na] +
权利要求
一种辅酶Q1类似物的合成方法，以对甲苯磺酰氯和异戊二烯为原料，经过加成反应、酯化反应和水解反应得到羟基物，羟基物与四甲氧基甲苯发生傅 克烷基化反应，即可得到辅酶Q1类似物，其具体合成步骤如下(1)加成反应将2～6g对甲苯磺酰氯和催化剂加入四口反应瓶中，加入1.5～6mL异戊二烯和4～13mL有机溶剂的混合物，氮气保护，在60～110℃下搅拌，TLC检测，4～8h后反应完毕。将整个反应体系降温后加入甲醇，搅拌条件下冷却至0℃，析晶，过滤，得固体产物即氯化物。(2)酯化反应将2～6g上步反应得到的氯化物和1～3g无水醋酸钠投入到三口反应瓶中，加入20～70mL有机溶剂，在90～130℃下搅拌，TLC检测，3～8h后反应完毕。将整个体系中的溶剂减压蒸除，加入适量的饱和碳酸氢钠溶液中和至弱酸性，然后加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到油状产物即酯化物。(3)水解反应将2～6g酯化物溶于12～36mL有机溶剂中，降温至0℃，滴加6～18mL碳酸钠溶液，在0～5℃反应，TLC检测，3～7h后反应完毕。过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙酯萃取，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得油状物，加入适量乙醚，搅拌下析出固体产物即羟基物。(4)傅 克烷基化反应将羟基物和1～3g四甲氧基甲苯溶于10～30mL有机溶剂中，加入催化剂0.2～0.6mL，搅拌均匀，升温在60～100℃反应，TLC检测，7～12h后反应完毕。向整个反应体系中加入氯化铵溶液，静置分层，有机层依次用5％盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得辅酶Q1类似物，即(2’E) 1 (3 甲基 4 对甲苯磺酰基 2 丁烯)基 6 甲基 2，3，4，5 四甲氧基苯。
2.根据权利要求1所述的一种辅酶Q1类似物的合成方法，其特征在于步骤(1)、(2)、 (3)、⑷中的有机溶剂为甲醇、乙腈、冰醋酸、1，2_ 二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或上述 两种或几种溶剂以任意比例所组成的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的一种辅酶Q1类似物的合成方法，其特征在于步骤⑴中所 述的催化剂为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、三乙胺盐酸盐或上 述两种或几种物质以任意比例所组成的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种合成辅酶Q1类似物的方法，其特征在于步骤(3)中所 述的碳酸钠溶液的质量体积百分比浓度为10 50%。
5.根据权利要求1所述的一种辅酶Q1类似物的合成方法，其特征在于步骤(4)中所 述的催化剂为三氟化硼乙醚、氯化铁、溴化锌或上述两种或几种物质以任意比例所组成的 混合物。
全文摘要
本发明涉及一种辅酶Q1类似物的合成方法。以对甲苯磺酰氯和异戊二烯为原料，经过加成反应、酯化反应和水解反应得到羟基物，羟基物与四甲氧基甲苯发生傅-克烷基化反应得到辅酶Q1类似物。本发明具有方法简单可行，所用原料廉价易得，产物收率高的特点。
文档编号C07C317/18GK101973918SQ20101050494
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者付玉杰, 余平, 张宝友, 张璇, 李吉, 牟璠松, 祖元刚, 罗猛 申请人:东北林业大学;祖元刚