专利名称：一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法
技术领域：
本发明涉及一种制备伏立康唑中间体3- (6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2- (2,4- 二氟苯基)-1- (1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2- 丁醇的工艺改进方法。
背景技术：
伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药物，至今为止，已报道的关于伏立康唑的合成方法，都涉及关键中间体3- (6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2- (2,4- 二氟苯基)-1- (1H-1，2， 4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成。这个中间体的合成方法目前报道的共有两种反应类型，一种是应用锂盐的偶联反应，另一种是雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应。
权利要求
1. 一种制备伏立康唑中间体(I)或其盐酸盐的工艺改进方法，包含以下步骤在非质子性溶剂中，化合物(IV)与化合物(III)在镁和路易斯酸催化剂存在下反应得到中间体 (I)，其中化合物(IV)中X为氯或溴或碘；任意地，中间体(I)可进一步形成盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂为氯化铁，氯化锌或碘化 钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的非质子性溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的化合物(IV)用量与化合物(III)用量、 镁用量、路易斯酸催化剂用量的摩尔比为0.5 2 1 1 10 1 8，进一步优选为 0 · 9 · 1 · 3 · 3 ο
5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)中X优选为氯或溴。
6.一种制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-I)的工艺改进方法，其特征在于 在自由基引发剂作用下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)与溴化试剂在乙酸溶液中反应得到化合物(IV-I)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或N，N-二溴.甲基海因。
8.根据权利要求7所述的方法，其中溴化试剂为N，N-二溴二甲基海因。
9.根据权利要求6所述的方法，其中自由基引发剂优选为偶氮二异丁腈。
10.根据权利要求6所述的方法，其中每克化合物(II)优选使用3.Oml 10. Oml的乙酸。
11.根据权利要求6所述的方法，反应体系中优选添加催化剂，所述催化剂为铁或溴化铁。
12.根据权利要求11所述的方法，其中化合物(II)用量与溴化试剂用量、催化剂用量、引发剂用量的摩尔比为1 0.5 2 0.005 0.1 0.01 0.1，优选为 1 1. 15 0.01 0.05。
13.一种制备6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的工艺方法，其特征在于 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)在有机溶剂中与氯化试剂反应得到化合物(IV-2)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氯化试剂为磺酰氯。
15.根据权利要求13所述的方法，其中化合物(II)用量与氯化试剂用量的摩尔比为 1 0. 5 2，优选为 1 1. 5。
16.根据权利要求13所述的方法，其中的有机溶剂为二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳， 优选为二氯甲烷。
17.根据权利要求16所述的方法，其中每克化合物(II)优选使用1.Oml 20. Oml的二氯甲烷，优选为5. Oml0
18.6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)。
全文摘要
本发明涉及了一种制备伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇或其盐酸盐工艺改进方法，包含以下步骤在非质子性溶剂中，化合物(IV)与化合物(III)在镁和路易斯酸催化剂存在下反应得到中间体(I)。本发明还涉及在乙酸溶液中制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-1)的方法及6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的制备方法。
文档编号C07D403/06GK102344441SQ20101050817
公开日2012年2月8日 申请日期2010年10月1日 优先权日2010年7月25日
发明者刘创伟, 甘立新, 蹇锋 申请人:浙江华海药业股份有限公司