专利名称：一种制备盐酸曲美他嗪的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备抗心绞痛药盐酸曲美他嗪的方法。
背景技术：
盐酸曲美他嗪(Trimetazidinehydrochloride)，化学名为1_[(2，3，4-三甲氧苯
基)甲基h哌嗪盐酸盐，结构式如式1所示
OCH3
I |Γ 1J1 ] · 2HCI
L /NH
H3CO, ^^^^式1盐酸曲美他嗪最初由法国施维雅公司于20世纪70年代研制，为作用较强的抗心 绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或 缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和 透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。对心绞痛患者的对照实验显示，曲 美他嗪可以增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，能延迟运动诱发的缺血的 发生，限制血压的快速波动而心率没有明显的改变，显著降低心绞痛发作的频率，显著 降低硝酸甘油的消耗量。式2所示的化合物是在制备盐酸曲美他嗪原料药过程中最易产生的杂质(简称杂 质A)。
OCH3
式 2OCH3现有技术中，已经公开报道制备曲美他嗪的方法有多种，其中US5142053以2，3，4_三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以乙醇或甲基叔丁基醚 为反应溶剂，在5% Pd-C的催化下氢化还原胺化得曲美他嗪。
OCH3OCH3
H3C0\^L/CH0 +乙醇 or 甲基叔丁基醚
H3CQ/^ +50/0 Pd-C^nh
该工艺的优点工艺简单，原料易得且收率高。我们按照上述工艺，进行实验，但我们通过实验发现，以该法所得到的曲美他 嗪中杂质(式2化合物)含量高达1.4%，需经过多次重结晶才能除去。
发明内容
本发明的 目的就是提供一种工艺简单，适合工业化生产，且产品收率和产品质 量均令人满意的盐酸曲美他嗪的制备方法。本发明的技术方案是以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以水为主要 溶剂辅助以少量的低级醇组成的混合溶液中进行胺化还原反应，以钯炭为催化剂，再成 盐制得盐酸曲美他嗪。所述的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。我们选择醇水混合溶剂的依据如下我们认为US5142053公开的工艺中，以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂，是 造成杂质(式2化合物)较高的主要原因。因为从杂质(式2化合物)的结构可以看出，过量的2，3，4-三甲氧基苯甲醛 易产生杂质(式2化合物)，因此反应中如果要减少杂质的产生，必须要使2，3，4-三甲 氧基苯甲醛在反应中不过量。或者是局部不过量。本反应中，2，3，4-三甲氧基苯甲醛溶于乙醇，不溶于水，哌嗪易溶于水，溶
于乙醇。使用乙醇为溶剂，2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶于乙醇，如果操作不 仔细，极易造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量，产生杂质。本发明使用醇水混合溶剂，可使2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量的情况不会 发生。同时保证了反应能完全进行。本发明使用醇水混合溶剂，溶剂能溶解哌嗪而2，3，4-三甲氧基苯甲醛只能微 溶，溶剂里面的哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛比率大大过量，不会造成2，3，4-三 甲氧基苯甲醛局部过量的情况。这样就可降低副产物的产生，随着反应的进行和溶剂中 2，3，4-三甲氧基苯甲醛浓度的降低，未溶解的2，3，4-三甲氧基苯甲醛从而不断溶 解，这样，既保证了反应能完全进行，又不会造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量的 情况。而产物曲美他嗪因为在水中微溶，曲美他嗪随着反应的进行在溶剂中浓度的提高 而呈固体不断析出。我们发现醇水混合溶剂中乙醇水为1 5.7 19V/V所得盐酸曲美他嗪的 产品纯度(HPLC)高，可达99.50%以上。具体的实验数据见下表
权利要求
1.一种制备盐酸曲美他嗪的方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以钯 炭为催化剂进行催化氢化反应，进而成盐生成盐酸曲美他嗪，其特征在于氢化反应中 使用的溶剂是水和低级醇组成的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的 一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合溶液中乙醇水为1 5.7 19 V/V。
4.根据权利要求1、2所述的方法，其特征在于制备高纯度盐酸曲美他嗪的工艺如下将2，3，4-三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、10%钯炭催化剂、水和乙醇混合溶液投入 氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在0.8 1.2MPa，在70-75°C搅拌 反应，吸氢1.5小时后，反应物不再吸氢，冷却、卸压，过滤除去钯炭，滤液浓缩后加 入二氯甲烷，过滤除去哌嗪，滤液减压浓缩得淡黄色油状物，然后加入乙醇，盐酸调节 pHl 2，过滤得盐酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶剂重结晶、过滤、干燥后得盐酸曲 美他嗪。
全文摘要
本发明涉及一种制备盐酸曲美他嗪的方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以钯炭为催化剂进行催化氢化反应，进而成盐生成盐酸曲美他嗪，氢化反应中使用的溶剂是水和乙醇组成的混合溶液。该溶液既保证了反应能完全进行，又不会造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部过量，可减少杂质的生成。
文档编号C07D295/096GK102010386SQ20101053812
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月10日 优先权日2010年11月10日
发明者张波, 朱墨, 郭亚兵 申请人:武汉武药科技有限公司