专利名称：一种噻托溴铵的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种噻托溴铵的制备方法，特别涉及一种东莨菪酯异构体小于0. 1% 的噻托溴铵的制备方法，属于生物制药技术领域。
背景技术：
噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型MI M5类似的亲和 力，它通过抑制平滑肌M3受体，产生支气管扩张作用。在临床前的活体外和活体内的研究 中显示，噻托溴铵对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的阻位点专一制作用具有剂量依赖性并 可维持长大24小时以上，临床研究表明，首次给药30min内能使肺功能得到显著改善，1周 内达药效学稳态。此外，还能显著改善呼吸困难。合成噻托溴铵的工艺一般都是在德国BoehringerIngelheim公司的发明“噻托溴 铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进 的。专利201010045804. 5公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工 艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。专利200810081019. 8公开了一种噻托溴铵制备方法， 该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。专利201010190930. X公开了一种噻托 溴铵的制备方法，该方法所得产品收率高、成本较低、环境污染少。上述发明专利虽然都具 有不同的优点，但它们仍然存在着一个共同的缺点，那就是上述工艺在生产2- (2-噻吩基) 乙醇酸东莨菪酯的过程中，所得2-(2_噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量>0.3%，这 不符合EP (欧洲药典试行标准)中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量< 0. 1%的 规定，并且随着分析技术的不断进步，这一问题越来越突出。因此，将噻托溴铵的工艺进一 步进行改进，寻找一种能够满足欧洲药典试行标准的噻托溴铵的合成方法是亟待解决的问 题。
发明内容
本发明针对现有噻托溴铵工艺上存在的2-(2_噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含 量不符合要求的问题，提供了一种噻托溴铵的制备方法，该方法2-(2_噻吩基)乙醇酸东莨 菪酯异构体的含量在0. 05%-0. 08%之间，符合EP中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体 含量< 0. 1%的规定。本发明是通过以下措施实现的
本发明所制的噻托溴铵为噻托溴铵无水物，化学名称为6 β，7 β —环氧一 3α — [2 — 羟基一 2，2 —双(2 —噻吩基)乙酰氧基]一 8，8 —二甲基一 Ia H，5α H—托烷基溴化物，分 子式为C19H22BrNO4S2，结构式为
权利要求
一种噻托溴铵的制备方法，包括用东莨菪醇和2，2 二噻吩基乙醇酸甲酯制备2 (2 噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，然后将2 (2 噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷发生甲基化溴化反应得噻托溴铵粗品，最后对噻托溴铵粗品进行精制得噻托溴铵成品，其特征是2 (2 噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备过程为将东莨菪醇和2，2 二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯有机溶剂环境、钠和甲醇钠混合催化剂的作用下发生酯交换反应，反应后反应液调节pH至1 3，用冷水洗涤，然后调节pH至9 10，经萃取、干燥、活性炭脱色、结晶等后处理过程得2 (2 噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是东莨菪醇与2，2_二噻吩基乙醇酸甲酯 的摩尔比为1:1-1. 5;钠和甲醇钠的质量比为1:1-5，催化剂用量为反应物总量的4-5wt%; 东莨菪醇、2，2_ 二噻吩基乙醇酸甲酯和催化剂的质量总和(g)与二甲苯体积(ml)的比值为 1 :3-5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是钠和甲醇钠的质量比为1:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是2_(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备 过程中，酯交换反应的反应温度为50-60°C，时间为2-3h。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的制备方法，其特征是2-(2_噻吩基)乙醇酸东莨 菪酯与溴甲烷反应的过程是将2-(2_噻吩基)乙醇酸东莨菪酯溶解在甲醇与水体积比为 1:0. 5-1. 5的混合液中，通入溴甲烷，常温反应12-14小时，蒸干，得噻托溴铵粗品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是噻托溴铵制备过程中，2-(2_噻吩基) 乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比为1:5-10，甲醇与水体积比为1:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是甲醇与水的总体积(ml)与2-(2-噻吩 基)乙醇酸东莨菪酯(g)的比值为8-10: 1。
8.根据权利要求1、2、3或4所述的制备方法，其特征是噻托溴铵粗品精制的过程为 噻托溴铵粗品加入到乙腈与甲醇体积比为1:1. 5-2. 5的混合液中，加热回流至粗品完全溶 解，然后将混合液冷却至0-5°C，过滤、干燥、重结晶得噻托溴铵。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是乙腈与甲醇的体积比为1 2 ；乙腈与甲 醇的总体积(ml)与噻托溴铵粗品(g)的比值为8-10 :1。
10.根据权利要求1、2、3或4所述的制备方法，其特征是东莨菪醇的制备方法为将东 莨菪碱氢溴酸盐加入到无水甲醇中，用碳酸氢钾饱和溶液碱化到PH为8-10，然后加入硼氢 化钠在5-20°C下还原反应8-12小时，反应后反应液用氯化氢调节pH至1-2，加入无水丙酮 稀释，然后将反应液冷至0°C过夜，过滤，滤饼中加入乙醚，用氨气碱化至PH7-8，抽滤，滤液 在15-20°C下减压蒸干，得东莨菪醇。
全文摘要
本发明公开了一种噻托溴铵的制备方法，包括用东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯制备2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，然后将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷反应得噻托溴铵粗品，噻托溴铵粗品精制得噻托溴铵成品，不同的是将东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯、钠和甲醇钠混合催化剂的作用下发生酯交换反应，反应后反应液经后处理得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。本发明在制备2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的过程中采用钠和甲醇钠同时作为催化剂，反应后得的东莨菪酯异构体的含量小于0.1%，完全符合欧洲药典试行标准中的规定，为现有噻托溴铵的制备解决了一个大问题，易于工业化大生产。
文档编号C07D451/10GK101979391SQ20101054505
公开日2011年2月23日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者田玉花, 许坤, 马玉霞 申请人:济南德信佳生物科技有限公司