专利名称：一种制备恩替卡韦一水合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物合成方法，尤其涉及一种用于抗病毒药物的恩替卡韦的制备方法。
背景技术：
恩替卡韦(entecavir，2_氨基-1，9-二氢-9-[(lS，3R，4S)_2-亚甲基-4 羟基-3-羟甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)是一种鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，恩替卡韦三磷酸盐通过与乙肝病毒(HBV)多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，能够抑制HBV多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性(HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成、以及HBVDNA正链的合成)，从而对HBV起到抑制作用。由于恩替卡韦具有强大的抗HBV活性，甚至对拉米夫定(LAM)治疗失败的患者依然有效，而且出现临床耐药性几率低，因此，恩替卡韦作为有效的抗病毒药物，临床应用于治疗成年患者的病毒复制活跃、血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝，以及LAM治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
目前临床使用的主要是恩替卡韦一水合物，主要合成路线有四种，第一种方法是以Corey内酯二醇为原料，经引入羟基、开环、Mitsunobu反应、羰基化、硼氢化还原和构建双键制得，这种方法产率太低；第二种方法是以4-羟基环戊-2-烯酮为原料，先后与叔丁基二甲基硅烷、二甲基苯基氯甲基硅烷/镁格利雅试剂、三氟甲磺酸镱、甲磺酰氯、DBU、三乙基硼氢化锂反应，最后经Mitsunobu反应和过氧化反应制得，如专利US20040192912A1公开的恩替卡韦的制备过程即是采用这种方法，该方法合成步骤相对简单，但是其中用到的大量含硅化合物价格昂贵；第三种方法是以二丙酮-D-葡萄糖为原料，依次与多聚(甲基氢硅氧烷)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅脂等反应，在进行环氧化、茂催化剂催化和Mitimobu 反应引入鸟嘌呤，同样这种方法所用反应试剂价格昂贵，而且更多停留在理论阶段，未见具体报道；第四种方法是以环戊二烯为原料，经过多步反应得到恩替卡韦，这种方法是目前应用最为广泛的方法，如论文〈〈radiolabelled entecavir)) (J. Labelled Compd Radiopharm, 2005,48 (9) 645 655)、专利 CNU89510C、专利 US20040192912A1、专利 US007034152B2、 专利US007511139B2以及专利US7786300B2等公开的恩替卡韦合成的制备方法均采用第四种方法。
但是目前的公开的恩替卡韦的制备方法，普遍存在反应区域和立体选择性较差的问题，这可能会导致异构体的产生，而对于药物来讲，不同的异构体具有不同的药代动力学 (如吸收、分布、生物转化及排泄)以及不同的药理或毒理作用，有时一对对映体常表现出不同的药理作用，甚至可以看作不同的药物。而且立体异构的分离需要专门的手性技术进行，工业上难以操作，因此确保较高的立体选择性对药物的制备非常重要。发明内容
针对目前制备恩替卡韦方法中存在的区域选择性或立体选择性较差的问题，本发
权利要求
1. 一种制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，制备步骤如下 步骤1，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，二聚环戊二烯与钠反应生成环戊二烯钠，环戊二烯钠与具有结构(I)的醚在-78°C温度下反应2小时；再与硼烷-菔烯络合物在-78°C -20°C反应1 48小时，制得具有结构(II)的中间体A ；
2.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤1中，所述具有结构(I)的醚为苄基氯甲醚；所述与硼烷菔烯的反应为在-60 -20°C温度下反应 10 M小时，所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。
3.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂为钒的配合物，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢，反应时间为10 M小时，所述极性非质子性溶剂为1，2_ 二氯乙烷或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤3中所述卤化苄为苄基溴、苄基氯或对甲氧基苄基氯；所述碱为金属氢化物、碳酸盐、三乙胺、吡啶中的一种或几种混合；所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。
5.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤4中所述烷基金属化合物为烷基锂，所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二氧六环；反应温度为60V 125°C。
6.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤5中所述极性非质子性溶剂为1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为 0°C 40°C ；所述碱为三乙胺、N，N-二甲基吡啶、吡啶或碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤6中所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-10°c 100°c，反应时间为0. 1 5小时。
8.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤7中所述极性非质子性溶剂为1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-10°C 30°C ；反应时间为1 10小时。
9.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤8中所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环中的一种或几种混合；反应时间为1 12 小时。
10.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤9中所述三卤化硼为三氯化硼或三氟化硼；所述三卤代甲磺酸为三氟甲磺酸，用量为1 6当量；反应温度为-78°C 40°C。
全文摘要
本发明提供了一种制备恩替卡韦一水合物的方法，通过选择合适的中间体、反应条件制备出恩替卡韦一水合物，本发明区域和立体选择性高，能够有效抑制异构体的产生。而且本发明污染少、收率高、成本低。
文档编号C07D473/18GK102477036SQ20101055635
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月23日 优先权日2010年11月23日
发明者金伊男, 陈恒伟 申请人:上海永鸿实业集团化学科技有限公司