专利名称：一种芳基脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一组由通式表示的芳基脲化合物，以及它们的制备方法和作为raf激酶抑制剂的用途。
背景技术：
p21raS癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30%癌症患者的该基因发生了突变(Bolton 等，Ann. Rep. Med. Chem, 1994，29，165—74 ；Bos. Cancer. Res. 1989，49， 4682-9)。非突变正常形式ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号传导级联中的关键元素(Avruch 等，Trends Biochem. Sci. 1994，19，279-83)。生物化学上，ras 是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态与GDP结合静息态之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白质下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变体的细胞癌性生长(Magnuson等，Semin. Cancer Biol. 1994，5，247-53)。已知，通过抑制 raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可使转化细胞回复到正常的生长表型 (参见；Daum 等，Trends Biochem, Sci. 1994,19,474-80 ；Fridman 等，J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8) 0 Kolch等，(自然，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat. Med. 1996，2，668-75)。近来研究的重点集中在寻找强效的raf激酶抑制剂。临床数据显示信号转导通路中抑制剂类药物与传统化疗药物相比，毒性较低，有专家预计此类药物在未来二十年后将成为癌症治疗的标准治疗药物而广泛应用于临床。芳基脲类化合物常常具有肿瘤信号转导通路中其他激酶的抑制活性，这些激酶包括血管内皮生长因子受体2/3(VEGFR-2、 VEGFRD、血小板衍生生长因子受体β (PDGFR-i3)、KIT、FLT-3、RET。使得此类药物不仅可以抑制肿瘤细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成。这进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。
发明内容
本发明利用药效团模型等计算机辅助药物设计手段建立了芳基脲类化合物的构效关系模型和药物筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构的芳基脲化合物。本发明的芳基脲化合物作为raf激酶抑制剂，用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，这些癌症例如是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤等。因此，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐R1为式a表示的取代或未取代的五元芳杂环，其中，R4、R5、R6各自独立地选自碳原子、氮原子、或硫原子，取代基R8、 R9、RlO各自独立地选自氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐R2选自氟、氯、溴、碘、腈基、甲氧基、或巯基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，R2选自氟。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，Rl选自
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，Rl选自
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(4-吡唑基)_4_吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(4-咪唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(3-吡咯基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(3-噻吩基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-4-咪唑基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-3-吡咯基)~4~吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-溴-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-碘-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氰基-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-巯基-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
9.式IV化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于将10.2g 2-氟-4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺溶于二氯甲烷中，氮气保护下加入7. 95g 3-三氟甲基-4-氯-苯异氰酸酯，室温下搅拌1 后有大量固体析出，将体系浓缩，抽滤，乙酸乙酯洗，烘干，得式IV化合物。
11.通式I的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法为氨基酚类化合物物在强碱作用下与2，4_ 二卤代吡啶发生亲核取代反应，所得产物与五元芳杂环基硼酸频哪醇酯在钯催化剂的催化下发生Suzuki反应，所得产物与3-三氟甲基-4-氯-苯异氰酸酯反应得到通式I的化合物。
12.式II化合物或其药学上可接受的盐
13.式II化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于将1.34g3-氟-4-氨基苯酚溶于无水二甲基亚砜中，通氮气IOmin后，加入叔丁醇钾l.Mg，室温下搅拌30min后，加入 1. 32g 2-氯-4-氟吡啶，再将反应体系缓慢升温至80°C并保温反应2h，TLC检测显示反应完全，冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，分液后水相用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，水洗2次，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品柱层析纯化后得式II化合物。
15.式III化合物或其药学上可接受的盐
16.式III化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于氮气保护下，将1.6g 2-氯-4-(3-氟-4-氨基苯氧基)吡啶和1. 68g 1-甲基_4_吡唑硼酸频哪醇酯溶于四氢呋喃中(THF)，搅拌下加入2. 77g碳酸钾和4. 5mL水，然后避光下加入0. 39g四三苯基磷钯催化剂，于70°C保温搅拌Mh，TLC检测反应完全；冷却至室温，将反应体系浓缩，然后加入乙酸乙酯和水，分液后水相用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；粗产品柱层析纯化后得式III化合物。
18.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与raf激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中raf激酶抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、 肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
全文摘要
本发明公开了一组通式结构表示的芳基脲衍生物，属于药物化学领域。本发明还公开了该通式结构表示的芳基脲衍生物的制备方法。本发明化合物具有raf激酶抑制剂的作用，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
文档编号C07D401/04GK102558144SQ201010617339
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年12月22日
发明者易崇勤, 王振国 申请人:北大国际医院集团有限公司, 北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司