专利名称：β-分泌酶的抑制剂的制作方法
β-分泌酶的抑制剂相关申请本申请要求2009年3月13日提交的美国临时申请61/210，146和2010年2月M 日提交的美国临时申请61/307，542的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
β -淀粉状蛋白沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默氏病(AD)相关的两个主要病理学特征。临床上，AD的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着疾病进展，活动、感觉和语言能力也受到影响，直到出现多种认知功能的全面受损。这些认知丧失逐渐发生，但通常在4-12年内导致严重损害和最终死亡。β-淀粉状蛋白沉积物主要是Αβ肽的聚集体，Αβ肽则是淀粉样蛋白前体(APP) 的蛋白水解的产物。更具体而言，Αβ肽由APP在C端被一种或多种Y-分泌酶切割和在 N端被β-分泌酶(BACE)——也称为天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)——切割(作为淀粉状蛋白生成途径的一部分)而产生。BACE活性与从APP产生A β肽直接相关，并且研究日益表明抑制BACE抑制了 A β 肽的产生。淀粉状蛋白生成斑和血管的淀粉样血管病也是患有21三体综合征(唐氏综合征)、荷兰型伴淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)以及其它神经退行性疾病患者的大脑的特征。神经原纤维缠结也在其它神经退行性疾病(包括痴呆诱导性疾病)中发生。近来，已经报道淀粉状蛋白-β (Αβ)涉及青光眼中RGC凋亡的发生，证据为胱天蛋白酶3-介导的异常淀粉样蛋白前体加工、实验性青光眼中表达增加以及青光眼患者中玻璃体A β水平降低(与视网膜A β沉积一致)。本发明提供作为BACE抑制剂并且可用作特征在于患者中升高的β -淀粉状蛋白沉积或淀粉状蛋白水平的疾病或紊乱的治疗、预防和改善的治疗剂的化合物。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及由下列结构式表示的化合物
权利要求
1.由下列结构式表示的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受盐，其中所述化合物由下列结构式表示其中X 是-0-、-CH2-C (R3R4)-或-C (R3R4)-；
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述化合物由下列结构式任一个表示
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述化合物由下列结构式的任一个表示
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中环A是5-7元单环或9-14元双环或三环稠环， 其任选地被 1 至 3 个独立地选自-F、-Cl、-Br、_CN、-OR5, -NR6R7, -S(O)iR5, -NR11S( = 0) iR5> -C( = 0) OR5, -C( = 0) NR12R13 > -NR11C ( = 0) R5, _C( = S) NR12R13, _C( = 0) R5, (C1-C6) 烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中环A含有0至2个杂原子， 其独立地选自0、N和S。
6.权利要求5的化合物，其中环A选自四氢呋喃、四氢吡喃、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、氧杂环庚烷、1，3- 二噁烷、哌啶、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2，3- 二氢-IH-茚、 四氢化萘、十氢化萘、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢苯并[b]噁庚因和2，3- 二氢-IH-非那烯，其各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、 (C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任选地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中民是吡啶基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、 (C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代。
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中所述化合物由下列结构式表示
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中所述化合物由下列结构式表示
10.权利要求8和9任一项的化合物，其中R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基。
11.权利要求10的化合物，其中Rltl独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、 -OCF3。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R1是-H，且R14在存在的情况下是-Me。
13.权利要求1、3、4和7-12任一项的化合物，其中环A由下列结构式表示
14.权利要求13的化合物，其中R20是-H，且R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。
15.权利要求1、3、4和7-12任一项的化合物，其中环A由下列结构式表示
16.权利要求15的化合物，其中艮是-H和&是-H。
17.权利要求1-6和12-16任一项的化合物，其中 R1 是-H 或-C ( = 0) (C1-C3)烷基；&是-札卤素、-^-( 5、-(( = 0) NR12R13^-C ( = 0) OR5^-C(O) R5, (C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烧基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烧基、(C5-C6)杂环烧基、(C5-C6)杂环烧基(C1-C3) 烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、三唑和噻吩基，杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷基和吡咯烷酮基，且由R2表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基 (C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基和(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基基团任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C2-C6)炔基、-NR6Rp-S(O)iRp-C(O)I^-Ol (C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；和R14,当存在时，是-H、-( 5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3) 烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩基和三唑基，(C3-C5)杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基和吡咯烷基，且由R14表示的各(C1-C6) 烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(c「c3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基基团任选地被1 至3个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7, -S(O) iR5> -NR11SO2R5, -OH、-COOR5, -C ( = 0) R5, -C ( = 0) NR12R13 和噻唑基的取代基取代。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基和苯基(C1-C3)烷基，其中由&表示的基团中的苯基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、= 0、-NR6R7、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代；R6是-H或(C1-C3)烷基；R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；R11 是-H 或(C1-C3)烷基；R12是-H或(C1-C3)烷基；和R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。
19.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种在需要的受试者中抑制BACE活性的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-18任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种在受试者中治疗BACE介导疾病的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病选自阿尔茨海默氏病、认知损害、唐氏综合征、 HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、退行性痴呆、其它神经退行性疾病和青光眼。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
24.权利要求22的方法，其中所述疾病是青光眼。
全文摘要
本发明涉及由下列结构式表示的化合物或其药学可接受盐。还描述了所述化合物的药物组合物和使用方法。
文档编号C07D405/12GK102348698SQ201080011490
公开日2012年2月8日 申请日期2010年3月12日 优先权日2009年3月13日
发明者A·莫瑞尔斯拉莫斯, B·麦基弗, D·A·克莱尔蒙, K·勒夫瑟里斯, K·富克斯, L·W·迪拉德, N·海涅, S·卡卡添, S·文卡特拉曼, S·辛, 伍仲仁, 吴国盛, 徐振荣, 苑晶, 贾兰齐, 郑亚军 申请人:生命医药公司, 贝林格尔·英格海姆国际有限公司