专利名称：放射性药物的制备方法
放射性药物的制备方法本发明涉及放射性药物或放射性药物前体的制备方法，所述放射性药物或放射性药物前体含有至少一个用放射性核素11C标记的α -氨基酸基团作为放射性成分，所述方法包括以下反应步骤。通过向异氰化物中加入烷基锂进行H-Li交换，由此该异氰化物的α -H 原子被Li原子替代，其中在所述异氰化物中的异氰基与脂肪族C原子连接。另外，通过添加11CD2并且将其结合至所述异氰化物的α -C原子进行羧基化，其中形成了 C-C键并且Li 原子保留(在分子中)结合在羧基的0原子上。然后进行第一步水解(Hydrolyse)，特别通过加入NH4Cl进行，其中所述Li原子被H原子替代。进行第二步水解，特别通过加入HI进行，其中所述氨基由异氰基形成。上述类型的方法已记载于例如J. Bolster等人在European Journal of Nuclear Medicine (1986)的第321-3 页中所发表的关于酪氨酸的制备中。这里，为了进行H-Li交换加入了丁基锂(缩写为BuLi)。通过所述方法可以以类似的方式制备其他的氨基酸。需要注意的是，各个反应步骤必须在不同的温度进行，因此需要改变各反应步骤之间的温度。 另外，一些反应产生部分热量，该热量必须排出。为了抑制反应的总热量立即释放，例如可以逐滴地且在长时间段如10分钟内加入BuLi。由于所得的中间产物具有温度依赖的不稳定性，因此所述羧基化步骤另外需要低至-ioo°c的非常低的温度，这是因为必须使中间产物保持稳定几分钟。因此，所需的极大的温度差导致该方法的操作成本较高。另外，由于需要进行加热和冷却以及由于典型地逐滴加入BuLi而延长该方法的过程。另一方面，所述的方法制备了放射性反应产物，其中半衰期为约20分钟的11C分解快，因此所制备的放射性药物仅可以使用非常有限的时间。从上述可知，本发明的目的是提供用于制备含11C原子的放射性药物的方法，该方法可以制备具有较高放射性的放射性药物。本发明的所述目的可以通过本文开头所述的方法实现，其中所述H-Li交换和所述羧基化在两个分步骤中直接地先后依次进行，其中所述两个分步骤在300秒内完成。在所述分步骤中反应中间产物的停留时间较短具有有利的作用，使得在制备完成后的放射性药物的分解较少进行。结果是，可以有利地扩大该放射性药物的可能的空间分配范围 (raumliche Vertexlerkreis)。另一方面，使用更少量的放射性药物也是可行的，因为其放射性更为显著。因此，本发明还在于，以一定程度加快H-Li交换和羧基化的时间关键性的分步骤使得可以最大化该方法的放射性产率。特别优选地，所述两个分步骤的持续时间减小至最高120秒。反应时间的减小还具有以下的优势H_Li交换之后所得的不稳定的中间产物需要的冷却时间更少，因为其可以立即进行后续的羧基化反应。这具有以下优势，反应时间可以有利地进一步缩短，从而达到对所述两个分步骤所需的反应时间。为了使这两个分步骤尽可能快速地先后进行，根据本发明的一个具体实施方案， 非常有利的是减小参与反应的物质的量。因此，有利的是，在体积为小于1ml、优选500μ 1 的反应空间中以间歇方式进行H-Li交换和羧基化这两个分步骤。在这样小的反应体积中， 可以有利地将反应期间所产生的热量可靠且快速地排出，即使(例如)在瞬时加入BuLi或在最多5秒内加入BuLi时也如此。还可以更快地实现该反应的两个分步骤之间所需的温
度变化。特别有利的是，所述两个分步骤(H-Li交换和羧基化)通过连续反应在通道结构中进行，其中向通道结构中连续地或准连续(quasikontinuierlich)地给料参与各分步骤的化学品。这里，可以采用所谓的活塞流方法(Plug-Flow-Process)，即，通道结构具有足够小的横截面，从而使得流经的反应液体不会发生反混或仅有少量发生反混，并且得到较窄的停留时间分布。反应液体经过反应通道，其中当反应液体在预设条件下持续流动时，所述反应在新化学品的进料位点处开始且在通道的其他区域中进行。这里，向流经的反应液体中给料化学品实际上可以连续进行，即具有恒定的体积流，或者是以准连续方式进行，即， 以限定的分体积(Teilvolumina)先后依次地快速给料。对于连续进行反应，可以通过使用通道直径或通道横截面(为矩形通道横截面时)的边长小于6mm的通道结构获得好的结果。特别优选地，通道结构设计为微流体系统。 为了本发明的目的，微流体系统理解为通道直径或通道横截面的边长小于Imm的通道结构。为了进一步缩短所需的反应时间，有利的方式是参与各分步骤的各个化学品分别依次加入，或至少部分同时地连续加入，但是均在最多5秒内。由于进料时间较短，还有利地实现了，参与该方法的反应可以更快地结束。在一定时间段内进行的添加，一方面可以间歇方式进行，另一方面可以准连续的过程加入化学品，因为通道横截面导致表面与体积的比例有利，所产生的反应热量可以被排出而不产生任何问题。还有利的是，也可以在H-Li交换步骤之前就已经加入11CO2,或在H-Li交换步骤期间加入"C02。以此方式，可以有利地节省混合时间，因为随着H-Li交换的结束11CD2的混合至少基本上结束，从而使得后续的羧基化分步骤可以立即开始。由此也可以有利地缩短反应时间。根据本发明的另一实施方案，第一步水解和/或第二步水解连续地进行。在整个反应的这些分步骤中，也可以有利的方式节省反应时间。此外，连续进行水解作用是特别有利的，即使当在先的H-Li交换和羧基化的分步骤已经连续进行时也如此。这是因为在该情况中可以将水解分步骤整合入所提供的通道结构中，并简单地沿反应通道方向依次连接。这里，特别有利的是，在如下的通道结构中进行第一步水解和/或第二步水解，其中所述通道结构的通道直径或通道横截面的边长小于6mm，该通道结构优选设计为微流体结构 (mikrofluidische Struktur)。其相关优势已经在上文中进行了详细说明。另外，有利的是，至少H-Li交换和羧基化这两个分步骤，优选还有第一步水解和第二步水解这两个分步骤在比大气压高的压力(优选最高达^ar的绝对压力)下进行。从而可以有利的方式加快反应速率。也有利的是，将11CD2预溶解在溶剂中然后添加。以此方式，可以有利的方式加快反应液体与11CD2的混合，从而可以进一步节省反应时间。当第一步水解和第二步水解在一个步骤中进行时，也可有利地减少反应时间。有利地，可以实现第一步水解的反应时间为最多120秒，以及第二步水解分步骤的反应时间为最多10分钟。这里，第二步水解可以有利地在50°C至150°C之间的温度进行。在此，由于反应体积小，加热时间也正好很少。
本发明的其他细节将通过示意性的实施例在下文中进行说明。附图示出了
图1根据本发明实施的反应的实施例，以及图2适于实施根据本发明方法的实施例的微流体通道结构。图1示出了由基团队和&形成的放射性药物前体的第一分步骤H-Li交换A、第二分步骤羧基化B和包括第一步水解和第二步水解的第三分步骤C。分步骤A通过加入烷基锂进行，例如丁基锂(BuLi)。然而，决定性步骤是羧基化，即与11CD2反应，其在分步骤B中进行。这里，11CD2连接至异氰化物的α "C原子从而形成C-C键。Li原子保留在羧基的0原子上。在后续的水解作用中，在一个步骤中加入NH4Cl,由此Li原子被H原子替代，以及加入HI，此时由异氰基(Isocyanidgruppe)形成氨基。如图1中所示，与上述现有技术相比，可以有利的方式减小从分步骤A至分步骤C 所需的温度差。分步骤A需要的温度为-20至0°C。分步骤B在-20°C至+20°C的温度进行，这表示不是所有的在该分步骤中产生的热量都必须被排出。特别地，来自分步骤A的中间产物无需冷却至非常低的温度。在后续步骤中，为了进行水解，必须使反应液体的温度为 50 至 150°C。在以下实施例中，使用天然C02，而不是11CO2,由此例证根据本发明可以实现的反应时间。因为在化学上是同一物质，所确定的数值可以不受限制地应用在使用11CD2的情况中。实施例1 通过以下反应顺序由原材料苄基异氰化物Wi-CH2-NC制备苯基甘氨酸 Ph-CH(CO2H) -NH20 这里，Ph 表示苯基 C6H5。Bu 表示丁基 C4H9。Ph-CH2-NC+BuLi — Ph-CHLi-NC(Ia)Ph-CHLi-NC+C02 — Ph-CH(CO2Li)-NC(Ib)Ph-CH-(CO2Li)-NC+NH4C1 — Ph-CH (CO2H)-NC+NH3+LiCl (II)Ph-CH (CO2H) -NC+2H20 — Ph-CH (CO2H) -NH2+HC02H(催化剂HI)(III)由不稳定中间产物Wi-CHLi-NC制备稳定中间产物Wi_CH(CO2H)-NC。为了最小化不稳定中间产物Wi-CHLi-NC的停留时间，分步骤H-Li交换(Ia)和羧基化(Ib)在两个直接彼此相连的微型反应器的通道结构中连续进行，通道边长为0. 5至5mm。这里，使用0. 04M 的溶于四氢呋喃(Sigma Aldrich，产品编号34946)中的苄基异氰化物Wi-CH2-NC(Aldrich Ltd，产品编号133299),1. 6M的丁基锂BuLi的己烷溶液(Acros，产品编号181278000)中的以及气态(X)2 (Air Liquide,等级4. 5)。BuLi以3倍摩尔过量使用，CO2以6倍摩尔过量使用，分别基于苄基异氰化物Wi_CH2-NC。进行分步骤H-Li交换(Ia)和羧基化(Ib)的反应温度分别为-20°C。在包括连接第二反应器或用于稳定中间产物Wi-CH(CO2H)-NC的收集容器的连接通道的微型反应器中，停留时间对于分步骤H-Li交换(Ia)而言为60秒，对于分步骤羧基化(Ib)而言为127秒。第一步水解(II)自发地在装有浓度为2% NH4Cl水溶液的收集容器中进行。从反应容器的水相和有机相中提取试样，通过HPLC进行分析。根据该分析，在反应步骤(II)之后，原材料已反应了 99.7%。
对于相应于(III)的水解步骤，将收集容器中的水相和有机相与57% HI水溶液 (Sigma Aldrich，产品编号210013)在50ml玻璃容器中剧烈混合，在120°C时加热10分钟。 冷却至室温后，用NaOH溶液中和。再次从反应混合物中提取试样且通过HPLC进行分析。根据该分析，苯基甘氨酸Wi-CH(CO2H) -NH2的产率为12. 2%。实施例2 通过实施例1中的过程制备苯基甘氨酸Wi-CH (CO2H)-NH2。BuLi以1. 4倍的摩尔过量使用，CO2以4.4倍的摩尔过量使用，分别基于苄基异氰化物W!-CH2-NC。分步骤H-Li 交换(Ia)和羧基化(Ib)的反应温度分别为0°C。在包括连接第二反应器或用于稳定的中间产物Ph-CH(CO2H)-NC的收集容器的连接通道的微型反应器中，停留时间对于分步骤H-Li 交换(Ia)而言为16秒，对于分步骤羧基化(Ib)而言为33秒。在反应步骤(II)后，原材料反应了 93.8%。在水解步骤(III)后，苯基甘氨酸Wi-CH(CO2H)-NH2的产率为16.6%。实施例3 通过实施例1中的过程制备苯基甘氨酸Wi-CH (CO2H)-NH2。BuLi以1. 6倍的摩尔过量使用，CO2以5. 5倍的摩尔过量使用，分别基于苄基异氰化物Wi-CH2-NC。分步骤H-Li 交换(Ia)和羧基化(Ib)的反应温度分别为0°C。在包括连接第二反应器或用于稳定的中间产物Ph-CH(CO2H)-NC的收集容器的连接通道的微型反应器中，停留时间对于分步骤H-Li 交换(Ia)而言为33秒，对于分步骤羧基化(Ib)而言为70秒。在反应步骤(II)后，原材料反应了 98. 1%0在水解步骤(III)后，苯基甘氨酸Wi-CH (CO2H)-NH2的产率为30. 8%。图2示出了微流体通道结构11，其可以用于进行图1中所示的反应。该微流体通道结构11包含反应通道12，放射性药物前体可以沿着箭头的方向流经该反应通道12。放射性药物前体来自存放容器13且流入用于制备完成的放射性药物的收集容器14。另外，提供了进料管15，通过该进料管15经阀16进料图1中所示的化学品。根据图1的反应步骤 A、B和C在图2中所标示的反应通道12的区段中进行，其中在此允许所形成的放射性药物和所进料的化学品连续流动。用于待进料的化学品的存放容器17分别用根据图1的化学品标示。在反应通道12处还设有珀耳帖元件18，其可以控制沿着反应通道12长度方向上的温度。具有(未示出)温度传感器的(未示出)控制单元可以安装在此用于监视过程。
权利要求
1.放射性药物或放射性药物前体的制备方法，所述放射性药物或放射性药物前体含有至少一个用放射性核素11C标记的α -氨基酸基团作为放射性成分，所述方法包括以下反应步骤 通过向异氰化物中加入烷基锂进行H-Li交换(A)，由此该异氰化物的α-H原子被Li 原子替代，其中在异氰化物中的异氰基与脂肪族C原子连接， 通过添加11CD2并且将其结合至所述异氰化物的α -C原子进行羧基化(B)，其中形成了 C-C键，并且Li原子保留在羧基的0原子上，以及 进行第一步水解(C)，特别通过加入NH4Cl进行，其中所述Li原子被H原子替代，以及 进行第二步水解(C)，特别通过加入HI进行，其中所述氨基由异氰基形成， 其特征在于，所述H-Li交换(A)和所述羧基化(B)在两个分步骤中直接地先后依次进行，其中所述两个分步骤在300秒内完成。
2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交换(A)和所述羧基化(B)这两个分步骤在120秒内完成。
3.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交换(A)和所述羧基化(B)在-20至+20°C的温度进行。
4.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交换(A)和所述羧基化(B)这两个分步骤在体积小于1ml、优选小于500 μ 1 的反应空间中间歇式进行。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法， 其特征在于，所述H-Li交换㈧和所述羧基化⑶这两个分步骤在通道结构(11)中以连续反应的方式进行，其中向通道结构(11)中连续地或准连续地给料参与各分步骤的化学品。
6.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于，所述通道结构(11)具有的通道直径或通道横截面的边长小于6mm。
7.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于，所述通道结构(11)设计为微流体系统。
8.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述参与各分步骤的各种化学品在最多5秒内分别依次加入或至少部分同时地连续加入。
9.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述11CD2在H-Li交换步骤㈧之前就已经加入，或在H-Li交换步骤㈧期间加入。
10.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解和/或第二步水解(C)连续地进行。
11.根据权利要求10所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解和/或第二步水解在通道结构中进行，该通道结构具有的通道直径或通道横截面的边长小于6mm，其中所述通道结构优选设计为微流体结构。
12.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，至少所述H-Li交换和所述羧基化这两个分步骤在比大气压高的压力、最多达^ar的绝对压力下进行。
13.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，将所述11CD2预溶解在溶剂中，然后添加。
14.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解和第二步水解(C)在一个步骤中完成。
15.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述第一步水解(C)在120秒内完成。
16.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述第二步水解(C)在10分钟内完成。
17.根据上述权利要求中任一项所述的方法， 其特征在于，所述第二步水解(C)在50°C至150°C之间的温度进行。
全文摘要
本发明涉及放射性药物的制备方法。在该方法中，进行步骤(A)、(B)和(C)。在步骤(A)中，通过向异氰化物中加入烷基锂进行H-Li交换，其中该异氰化物的α-H原子被Li原子替代。在步骤(B)中，加入11CO2且将其结合至异氰化物的α-C原子。通过步骤(C)中的两步水解，例如通过加入NH4Cl和HI，Li原子被H原子替代且由异氰基形成氨基。根据本发明，该反应特别在微流体结构中连续地进行，从而可以实现分步骤(A，B)的反应时间小于300秒。由于所产生的放射性药物的半衰期很短，因此制备时间短对放射性药物的产率有积极影响。
文档编号C07C227/12GK102369180SQ201080015564
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年4月3日
发明者A.斯泰肯波恩, C.P.舒尔兹, F.萨尔曼, M.金泽尔, O.雷德 申请人:西门子公司