专利名称：作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物以及此类化合物用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的应用，所述病症是由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播的，特别是治疗和/或预防不同
的癌症。
背景技术：
自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是能够导致卵巢癌患者腹水和血浆中溶血磷脂酸(LPA)水平升高的酶(Xu 等，Clinical Cancer Research 1995，1 :1223 ;Xu 等， Biochem. J. 1995,309 :933)，因为它能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为LPA (Tokumura等， J. Biol. Chem. 2002，277 :39436 ；Umezu-Gozo 等，J. Biol. Chem. 2002，158 :227)。LPA为细胞内脂质调节剂，它能够影响多种生物学和生物化学过程，例如平滑肌收缩、血小板聚集和细胞凋亡(Tigyi 等，Prog. Lipid Res. 2003,42 :498 ；Mills 等，Nat. Rev. Cancer 2003,3 :582 ；Lynch 等，Prost. LipidMed. 2001,64 :33)。另外，发现 LPA 在早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水液中浓度升高。已有证据显示LPA能够促进肿瘤细胞增生、存活以及向周边组织侵入，这导致了转移的发生(Xu 等，Clinical Cancer Research 1995，1 :1223 ；Xu 等，Biochem. J. 1995， 309 :933)。这些生物学和病理生物学过程可以通过LPA对G-蛋白偶联受体的激活而引发 (Contos 等，Mol. Pharm. 2000,58 :1188)。LPA水平的升高、改变的受体表达以及对LPA的改变的响应能够导致卵巢癌的发生、发展或最终的形成。另外，LPA也潜在地与前列腺癌、乳癌、黑素瘤癌、头颈癌、肠癌和甲状腺癌有关。因为所有这些原因，在肿瘤患者的治疗过程中，需要降低LPA的水平。这可以通过抑制与LPA生物合成有关的酶来完成，例如ATX(Sano等，J. Biol. Chem. 2002,277 :21197 ； Aoki 等，J. Biol. Chem. 2003，277 :48737)。ATX属于核苷焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，Immunol. Rev. 1998，161 11)。它代表了抗肿瘤治疗的重要起点(Mills等，Nat. Rev. Cancer2003，3 :582 ;Goto等， J. Cell. Biochem. 2004,92 :1115)，因为它在肿瘤中不断增长地表达并能够影响肿瘤细胞的增殖和向周边组织的侵入，这两者都能够导致转移的发生(Nam等，2000，Oncogene, Vol. 19Seite 241)。另外，在血管生成过程中，ATX与其它抗血管生成因子一起引起血管生成(Nam等，Cancer Res. 2001，61 :6938)。血管生成是肿瘤生长期间的重要过程，因为它保证了肿瘤的营养供给。因此，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的重要起点，通过抑制血管生成使得月中瘤缺乏营养而死亡(Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007,6 273-286)。突变形成研究揭示了用于LPA产生的ATX的PDE域的一个基本功能。尽管该特殊PDE域与其它已知的PDE几乎没有同源性，但是认为它是可以通过NCE而可以进行药物开发。预期ATX的抑制不会引起严重的副作用，因为在本文中与创伤修复有关的LPA是通过其它通路产生的。因为ATX是一个相对较新的靶点，所以关于该物质的蛋白产生、体内外研究的临床前数据还有限。目前尚无靶依赖性细胞模型的报道，但是LPA自身是极佳的揭示体内外 ATX抑制的生物标志物。结构信息和参考化合物还无法获得。能够抑制ATX 的化合物由 Peng 等进行了描述(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007，17 1634-1640)。其中描述的化合物为脂质类似物，它在结构上与本发明化合物没有相似性。其它现有技术的报道如下WO 2002/102380描述了作为因子)(a抑制剂的单环或二环的碳环和杂环。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2003/097615涉及纤维增生性疾病例如糖尿病性神经病的治疗，包括非肽类小分子的鉴别、与转化生长因子β激酶受体的选择性结合以及将分子给予患者。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。US 2003/0139431涉及喹唑啉-和喹啉并-胍衍生物在治疗下列疾病中的用途 急迫性尿失禁、疼痛、记忆障碍、内分泌疾病、精神病表现、糖尿病、高血压和胃肠疾病。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2004/099192描述能被用于治疗代谢紊乱的被杂环取代的羧酸类。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2005/003100涉及用于治疗微管蛋白抑制剂介导的疾病的喹唑啉衍生物的用途，所述疾病例如癌症、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生综合征、炎症和病毒感染。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/062972公开了作为凝血级联的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂的杂环化合物，可以用于治疗动脉心血管血栓性疾病、血栓性疾病、不稳定性心绞痛和急性冠脉综合征。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/072828涉及作为PDE抑制剂(特别是PDElO抑制剂)的杂芳族喹啉化合物。这些化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病，例如精神病、焦虑症、运动性疾病、情绪异常和神经变性疾病。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/074147描述了为半胱天冬酶-3-级联激活剂的4-芳基氨基-喹唑啉，可以用于治疗癌症、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生性综合征、滑液细胞增生、炎症和病毒感染。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2006/108107涉及作为甾体激素核受体调节剂的二芳基胺衍生物，可以用于治疗低钾血症、高血压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化和肥胖。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2007/030582涉及作为钾通道1功能抑制剂的烷基胺化合物，可以用于治疗心律失常、房颤、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病、食道炎和哮喘。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。
WO 2007/076034描述了作为肝炎C病毒复制抑制剂的稠合的双环芳烃化合物，可以用于治疗肝炎C病毒或其它病毒感染。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2007/110868公开了具有多巴胺受体(优选D4受体)拮抗活性和/或PDE5抑制活性的新的杂环化合物。这些化合物可以用于治疗性欲减退、性高潮障碍和勃起功能障碍。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2008/060621涉及作为趋化因子受体拮抗剂的氨基吡咯烷类。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。WO 2008/091580涉及杀真菌的酰胺类及用于控制由真菌病原体引起的植物病害的方法。该专利申请没有涉及自分泌运动因子的抑制。本申请引用的任何参考文献并非承认所述参考文献是本申请相关的现有技术。
发明内容
本发明的目的是提供新的自分泌运动因子抑制剂。一方面，本发明的目的通过提供式(Ia)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物而令人惊讶地获得了解决
权利要求
1.式(I)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物
2.式(I)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物
3.式(II)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物
4.权利要求1至3中任意一项所要求的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中
5.权利要求1至4中任意一项所要求的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中 W1、W2 一起独立地形成 “-N = N-、-C (0) -O-、-C (0) -S-、-C (S) -N(R5a)-，，； Y1 独立地选自 “-C (0) -、-N(RlO) -C (0) -、-C (0) -N(Rl 1) -、-OC (0) -、-S (0) 2_、单键”； Z1 独立地是“0”；B 独立地选自“(4-氯-苯基)-1Η-[1，2，3]三唑-4-基、[3，3']联噻吩_5_基、 IH-苯并三唑-5-基、IH-咪唑-4-基、2- (4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基、2- 氯-苯基)-环丙基、2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基、2， 3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基、2，4-二氯-苯基、2-氯-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基、2-吡啶-2-基、3- (4-氯-苯基)-2-氧代-嘴唑烷-5-基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4- 二氯-苯基、3，4- 二氟-5-三氟甲基-苯基、3，4- 二甲基-苯基、3，5-双-三氟甲基-苯基、3，5- 二溴-4-甲基-苯基、 3，5- 二溴-苯基、3，5- 二氯-4-氟-苯基、3，5- 二氯-苯基、3，5- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-苯基、3，-三氟甲基-联苯-2-基、3-溴-4-三氟甲氧基-苯基、3-溴-5-氯-苯基、 3-溴-5-氟-苯基、3-氯-4，5- 二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)-苯基、4- (1，2，4-三唑-1-基)-苯基、4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑-1-基)-苯基、4，-甲基-联苯-2-基、4’ -甲基-联苯-3-基、4-溴-2，6- 二氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-苯基、4- 二氟甲氧基-苯基、4- 二氟甲基硫烷基-苯基、4-乙基-苯基、4-氟-3，5- 二甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-异丙基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲基硫烷基-苯基、4-硝基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4 ‘-三氟甲基-联苯-2-基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、5-溴-苯并呋喃-2-基、5-氯-2-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基、苯基、四氢呋喃-2-基”；Rl、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、R12、R13、R14、R15彼此独立地选自“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-C1、_CN、-CF3、-SF3、-0CF3、-SCF3> -OCHF2, -SCHF2, -0-烷基、-0-甲基、-S-烷基、-S-甲基、_N02、-S(O)2-甲基”V 独立地选自“氢、烷基、甲基、乙基、异丙基、卤素、-F、-Br、-C1、_CN、-CF3、-SF3、-0C F3> -SCF3> -OCHF2, -SCHF2, = 0,-0-烷基、_0_ 甲基、-S-烷基、-S-甲基、_N02、_S (0) 2_ 甲基”; m 独立地是0、1或2; η 独立地是0、1或2; ο 独立地是0、1或2。
6.选自以下的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物和立体异构体、 包括其所有比例的混合物
7.如权利要求1至6中任意一项所要求的化合物作为自分泌运动因子抑制剂的应用。
8.如权利要求1至6中任意一项所要求的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物的制备方法， 其包括以下步骤a)将式(III)化合物其中L选自
9.药物，所述药物含有至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物。
10.用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的药物，所述药物含有至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物，所述病症由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播。
11.用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的药物，所述药物含有至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物，所述病症选自癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性瘤、实体瘤、肉瘤、癌、高增生性疾病、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、 前列腺癌症、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头部肿瘤、颈肿瘤、 喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌症、宫颈癌、宫体癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、尿道癌、膀胱癌、皮肤癌、 上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管生成、动脉硬化、眼科疾病、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合和/或移植排斥反应。
12.如权利要求9-11中任意一项所要求的药物，其中所述药物包含至少一种另外的药理学活性物质。
13.如权利要求9-11中任意一项所要求的药物，其中所述药物在采用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或治疗期间和/或治疗之后应用。
14.药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物。
15.如权利要求14中所要求的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种选自以下的其它化合物生理学可接受的赋形剂、辅料、辅助剂、稀释剂、载体和/或除权利要求1-5 中任意一项所要求化合物外的其它药学活性物质。
16.药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物和/或至少一种如权利要求14-15中任意一项所要求的药物组合物以及治疗有效量的至少一种除如权利要求1-6中任意一项所要求的化合物外的其它药理学活性物质。
全文摘要
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的式(Ia)、(Ib)和(II)的哌啶和吡嗪衍生物以及此类化合物用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的应用，所述病症是由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌运动因子的激活而引起、介导和/或传播的，特别是治疗和/或预防不同的癌症。
文档编号C07D401/06GK102369186SQ201080015570
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月3日 优先权日2009年4月2日
发明者K·席曼, M·舒尔茨, W·施特勒 申请人:默克专利有限公司