专利名称：用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物的制作方法
用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物
背景技术：
本发明涉及咪唑并喹啉酮、其盐和前药；它们的制备方法；它们在治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)依赖性疾病中的用途；它们单独或与至少一种其他治疗剂和任选与可药用载体一起在制备药物组合物中的用途；药物制剂用于治疗蛋白或脂质激酶依赖性疾病、特别是PI3K依赖性疾病中的用途；和治疗所述疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用咪唑并喹啉酮。本发明还涉及包含本发明的咪唑并喹啉酮单独或与至少一种另外的治疗剂组合、任选还有可药用载体的药物制剂。发明概述磷脂酰肌醇-3-激酶超家族包括4种不同的PI3K相关脂质或蛋白激酶。1、11和III类是底物特异性不同的脂质激酶，而IV类PI3K(也称为ΡΙΚΚ)是蛋白激酶。I类磷脂
酰肌醇-3-激酶包括一族脂质激酶，其催化磷酸转移至肌醇脂质的D-3'位以生成磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3，4- 二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，其进而通过对接含有普列克底物蛋白-同源物、FYVE, Phox和其他磷脂结合结构域的蛋白至常位于血衆膜的多种信号传导复合物中而作为信号传导级联的第二信使((Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem 70:535(2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 615(2001))。在两种I类PI3K中，IA类PI3K是由催化性pllO亚单位(α、β、δ同工型)组成型联合可以是ρ85 α、Ρ55 α、Ρ50 α、ρ85 β或ρ55 Y的调节性亚单位组成的杂二聚体。IB类亚类具有一个家族成员，即由催化性pllO Y亚单位联合两种调节性亚单位之一plOl 或ρ84 组成的杂二聚体(Fruman 等人,Annu Rev. Biochem. 67 :481(1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15 :566(2005))。p85/55/50 亚单位的模块结构域包括 Src Homology (SH2)结构域，其结合活化的受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列环境中的磷酸酪氨酸残基，导致IA类PI3K的活化和区域化。IB类PI3K直接通过G蛋白偶联的受体活化，所述G蛋白偶联的受体结合多种肽和非肽配体(Stephens等人,Cell 89 :105(1997)) ;Katso等人,Annu. Rev.Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001))。因此，所得的I类PI3K磷脂产物将上游受体与下游细胞活动相连，包括增殖、存活、趋化、细胞转运、运动性、代谢、炎性和过敏性响应、转录和翻译(Cantley 等人，Cell 64:281(1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature 335:85(1988)；Fantl 等人，Cell 69:413(1992))。在许多情况下，PIP2和PIP3募集Akt即病毒致癌基因v_Akt的人同系物产物至血浆膜，在那里，其作为对生长和存活重要的许多细胞内信号传导通路的结点(Fantl等人，Cell 69 :413-423(1992) ;Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5:921 (2005) ;Vivanco 和Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489(2002))。PI3K的异常调节常常通过Akt活化来增加存活，是人癌症最常见的事件之一，已经显示发生于多种水平。肿瘤抑制因子基因PTEN，其于肌醇环的3位脱磷酸化磷酸肌醇且由此拮抗了 PI3K活性，在多种肿瘤中是功能缺失的。在其他肿瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被扩增，它们的基因产物的增加的蛋白表达已经在若干人癌症中证实。此外，用于上调p85_pll0复合物的p85a的突变和易位已经描述于人癌症中。而且，活化下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变也已经在多种人癌症中以显著的频率描述。(Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 =802(2005)；Samuels 等人，Science 304:554(2004) ;SamueIs 等人，Cancer Cell7 :561-573 (2005))。这些观察显示磷酸肌醇-3-激酶和该信号传导途径的上下游组分的失调是与人癌症和增殖性疾病相关的最常见失调(Parsons等人,Nature 436:792(2005) ;Hennessey等人,NatureRev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005))。雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)是IV类PI3K的成员。mTOR装配信号传导网络，其转换营养信号和各种其他刺激以调节多种细胞功能，包括细胞生长、增殖、存活、自吞噬、各种类型的分化和代谢。在哺乳动物细胞中，发现mTOR蛋白复合于两种不同的实体中，称SmTORCl和mT0RC2。mTORCl复合物即与猛禽(raptor)相关的mTOR，已经成为许多研究的内容。mTORCl整合营养和生长因子输入，继而负责细胞生长调节，这主要是通过蛋白合成调节子如4EBP1或RPS6。mTORCl调节需要PI3K和Akt活化以进行活化，意味着mTORCl是PI3K通路的效应子。mTOR当与mTOR复合物2 (mT0RC2)相联时，已经显示通过磷酸化S473来活化 Akt (Akt I 编号)(Sarbassov 等人，Science 307 :7098 (2005))。mT0RC2 因此被视
为Akt的上游活化子。有趣的是,mTOR因此可被视为Akt的重要的上游和下游。因此,mTOR催化抑制通过同时作用于上游和下游效应子，可能作为极强阻断PI3K-Akt通路的独特方式。与mTOR激酶活性失调具有既定或潜在的分子联系的综合征例如描述于“K. Inoki等人；Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol37,19-24，，;“D. M. Sabatini ;mT0R and cancer insights into a complex relationship,Nature Reviews, vol. 6, 729-734” ；和 “B. T. Hennessy 等人；Exploiting the PI3K/Aktpathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4,988-1004，，，以及如下 器官或组织移植排斥，例如用于治疗例如心、肺、联合心肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的受者；移植物抗宿主疾病，如以下骨髓抑制； 再狭窄 结节状硬化 淋巴管平滑肌瘤病(Iymphangioleiomyomatosis) 色素性视网膜炎 自身免疫疾病，包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病 耐类固醇急性成淋巴细胞性白血病 纤维变性疾病，包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化 肺动脉高压 免疫调节 多发性硬化· VHL 综合征· Carney 综合征 家族性腺瘤性息肉病 幼年型息肉病综合征# Birt-Hogg-Duke 综合征 家族性肥厚性心肌病
# ffolf-Parkinson-ffhite 综合征 神经变性障碍，如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和由tau突变引起的痴呆、脊髓小脑性共济失调3型、由SODl突变引起的运动神经元疾病，神经细胞蜡样质脂褐素病/巴滕疾病(儿童神经变性) 湿型和干型黄斑变性 肌肉萎缩(萎缩、恶病质)和肌病如Danon' s病 细菌和病毒感染，包括结核分枝杆菌、A组链球菌、HSV I型、HIV感染 神经纤维瘤，包括神经纤维瘤I型# Peutz-Jeghers 综合征或其任意组合。对mTORCl具有抑制活性的化合物已经显示有益于免疫调节和治疗增殖性疾病如晚期肾细胞癌或结节状硬化(TSC)种系突变相关障碍。mTOR Ser/Thr激酶活性或I类P13激酶活性的催化抑制以及特别是双重I类PI3-激酶(s)和mTOR激酶抑制可用于治疗PI3K/Akt/mT0R通路依赖性疾病。近期已经描述了双重PI3激酶/mTOR抑制剂在恶性神经胶质瘤中的功效(CancerCell 9,341-349)。鉴于以上，I类和/或IV类PI3K抑制剂被认为对于增殖性疾病和其他障碍的治疗是有价值的。W02003/097641、W02005/054237、W02005/054238 和 W02006/122806 描述了用于治
疗蛋白激酶依赖性疾病的咪唑并喹啉类。WO 2008/103636描述了作为双重脂质激酶和mTor抑制剂的咪唑并喹啉类。现在已经发现，以下给出的式(I)的咪唑并喹啉酮类衍生物具有有利的药理学性质，并例如抑制脂质或蛋白激酶如PI4K(磷脂酰肌醇4-激酶)和/或PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)，例如抑制PI3K超家族，其包括PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ Y或mTOR,或其一种或多种单个的激酶成员。IV类PI3K也称为PI3-激酶-相关蛋白激酶(PIKK)，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-l和mTOR。特别地，优选以下给出的式(I)的咪唑并喹啉酮显示出对一种或多种I-IV类PI3K相对于其他蛋白激酶的高度选择性，如在生化和/或细胞实验中PIKK家族以外的受体酪氨酸激酶和/或Ser/Thr激酶。此外，式(I)的咪唑并喹啉酮优选显示在生理PH的有利的溶解性和/或膜渗透性。因此，式(I)化合物例如适合于用于治疗依赖于PI3激酶的疾病,尤其是增殖性疾病如肿瘤疾病、白血病和骨髓增生障碍如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)和具有骨髓外化生的骨髓纤维化和增殖性皮肤疾病，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。发明描述第一方面，本发明提供式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中 R1是吡啶基，其是未取代的或独立地被1、2或3个选自以下的取代基取代卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的低级烧氧基、未取代的或取代的烧氧基低级烧基、未取代的或取代的低级烧氧基低级烧氧基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基、未取代的或取代的氨甲酰基低级烷基、低级单-和二-烷基氨甲酰基低级烷基、未取代的或取代的环氨基羰基低级烷基、未取代的或取代的杂环基羰基低级烷基、未取代的或取代的羟基低级烷基、未取代的或取代的羧基低级烷基、卤代-低级烷基、羟基羰基-低级烷基、未取代的或取代的吡嗪基、羟基、氨基、单-或二 -低级烷基取代的氨基、未取代的或取代的哌嗪基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烧基取代的氣基、低级烧氧基低级烧基擬基氣基、氧代_喊嚷基、未取代的或取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基，或其可药用盐。
3.根据权利要求I或权利要求2的化合物，其中所述取代的吡啶基被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代卤代、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、未取代的或取代的低级烷氧基低级烷氧基、氨基、单-或二 -低级烷基取代的氨基、N-低级烧基_N_低级烧氧基低级烧基取代的氣基、低级烧氧基低级烧基擬基氣基、未取代的或取代的哌嗪基、氧代-哌嗪基、环氨基、卤代取代的环氨基、羟基取代的环氨基、烷氧基取代的环氨基、N-低级烷基-N-羟基低级烷基取代的氨基。
4.根据权利要求I至3任一项的化合物，其中所述取代的吡啶基被1、2或3个所述取代基取代，至少其中之一在a位。
5.根据权利要求I至4任一项的化合物，其中 R1是选自以下的基团
6.根据任意前述权利要求的化合物，其中R3选自苯基；羟基苯基；甲氧基苯基；乙氧基苯基；甲氧基乙氧基-苯基；甲氧基-(甲氧基乙氧基)_苯基、轻基烧氧基苯基；1 代-轻基_苯基；轻基_齒代烧基_苯基-,2,2- 二氟-苯并[I，3] 二氧杂环戊烯；苯磺酰胺；3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基；N-(苯-3-基)-甲磺酰胺；N-甲基-N-苯-3-基-甲磺酰胺；烷基-磺酰基苯基；苯甲酰胺；N-甲基-苯甲酰胺；N，N-二甲基-苯甲酰胺；吡唑-苯基；咪唑-苯基；吡啶基；烷基吡啶基；烷氧基吡啶基；乙氧基批唳基；丙氧基批唳基；环烧基烧氧基批唳基；烧氧基烧基批唳基；烧氧基烧氧基批淀基；节氧基烧氧基批淀基；轻基烧基批淀基；烧基_横酸基批淀基；轻基烧氧基批淀基；烧氧基擬基批唳基；氣基批唳基；烧基氣基批唳基；_■烧基氣基批唳基；环氣基批唳基；(氰1基低级烧基)_批唳基；(氰1基环低级烧基)_批唳基；轻基烧基氣基批唳基；氣基_齒代低级烷基-吡啶基；卤代烷基吡啶基；卤代吡啶基；卤代烷氧基-吡啶基；氨甲酰基吡啶基；烷基取代的氨甲酰基；哌嗪基吡啶基；N-烷基哌嗪基吡啶基；烷基磺酰氨基吡啶基；二烧基横酸氣基批唳基；(烧基横酸氣基)(烧基)批唳基；~■烧基横酸氣基(烧基)批唳基；3H-四唑-5-基吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基氨基)吡啶基；(烷氧基)(烷基羰基-N-烷基氣基)批唳基；(烧氧基)(硝基)批唳基；(烧氧基)(氣基)批唳基；(烧氧基)(烧基氣基擬基)批唳基；(烧氧基)(轻基擬基)批唳基；N, N- _■-低级烧基氣基低级烧氧基；(N, N- _■甲基氣基丙氧基)批唳基；(烧基)(烧氧基)批唳基；(_■烧氧基_烧基)(烧氧基)批唳基；(烧氧基烧基)(烧氧基)批唳基；(轻基烧基)(烧基氣基)批唳基；(烧基)(烧基氣基)批唳基；(齒代)(烧基氣基)批唳基；(齒代烧基)(烧基氣基)批唳基；(齒代烧基)(氣基)批唳基；(轻基烧基)(烧氧基)批唳基；(轻基烧基)(氣基)批唳基；(烧氧基烧基)(氣基)批唳基；(烧基)(烧氧基烧氧基)批唳基；(烧氧基烧基)(烧基氣基)吡啶基；(氨基)(烷基氨基羰基)吡啶基；喃啶基；低级烷基氨基嘧啶基；二 -低级烷基氨基嘧啶基；烷氧基嘧啶基；二低级烷氧基嘧啶基；(烷基氨基)(烷氧基)嘧啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基；吡嗪基；吡唑基；取代的吡唑基；喹啉基；2-氧代-2，3-二氢-IH-吲哚-5-基；I-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-5-基；IH-咪唑并[4，5-b]吡啶_2(3H)_酮-6-基；3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_6_基；3H_[1，2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基；咪唑并[l，2-a]吡啶基， 或其可药用盐。
7.权利要求I的化合物，选自 1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 4-[I-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，5_c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、 .1-(2-甲氧基-卩比啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)_1，.3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 . 8-(6-氟-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 .8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-I- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 .3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .4-[3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，5_c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、 N-甲基-4-[3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，.5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、 .8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 .8- (6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)_1，3- 二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 .3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .8- (3，4- 二甲氧基-苯基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 .8- [6- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，.3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 . 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 .3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-8-(I-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)_1，.3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 .8-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶-3-基]-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-异丙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，3_ 二 氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)_1，3- 二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 3-甲基-8-(5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6- 二甲氧基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-氮杂环丁烷-I-基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-I-(3-甲基-吡啶-2-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 4-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，5_c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、 3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 N-甲基-4-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-苯甲酰胺、 8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(3-甲基-吡啶-2-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8- [6- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3-甲基-I- (3-甲基-吡啶-2-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-喹啉-3-基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (3-甲基-吡啶-2-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3_ 二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (3-甲基-吡啶-2-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (3-甲基-吡啶-2-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(3-甲基-吡啶-2-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (4-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(4-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(4-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8- (6- 二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-I- (4-甲基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-吡啶-3-基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(3，4_ 二甲氧基-苯基)-3-甲基-I-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6- 二甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-吡啶-3-基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-吡啶-3-基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-I- (2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I- (2-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、I-(2-氣-批P定-3-基)_3_甲基_8_(1H-批略并[2, 3_b]批P定-5-基)-I, 3- 二氧-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-I- (6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-氮杂环丁烷-I-基-吡啶-3-基)-I- (6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-[5-(I-羟基-I-甲基-乙基)_吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 2-氨基-5-[I-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-N-甲基-烟酰胺、 8-(6-氨基-5-乙氧基甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-氨基-吡啶-3-基)-I- (6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-I-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-(6-氟-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基_1，3_ 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3_ 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8- (2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡 啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-8- (5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-[5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-8-[5-(2_甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2，6_ 二甲氧基-吡啶-3-基)-8-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基-3-甲基_1，3_ 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-氮杂环丁烷-I-基-吡啶-3-基)-I-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-二甲氧基甲基-5-甲氧基-卩比啶-3-基)-1-(2，6_二甲氧基-卩比啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I- (2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-8- (6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)_3_甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-I- (2-甲氧基-6-哌嗪-I-基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 4-(6-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)_哌嗪-I-甲酸叔丁酯、 8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-6-哌嗪-I-基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2-甲氧基-6-哌嗪-I-基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-I- (2-甲氧基-6-哌嗪-I-基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-I-[2-甲氧基-6- (4-甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[2-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-I-基)_吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-批啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙氧基-吡啶- 3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-￠-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-[6-(乙基-甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(乙基甲基-氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-I-[6- (2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]_3_甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2_甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(2_甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I- (2，6- 二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I- (2，6- 二甲基-吡啶-3-基)-8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-I- (2，6- 二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I- (2，6- 二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2,6- 二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]批啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2,6- 二甲基-吡啶-3-基)-8-(5-异丙基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-卩比啶-3-基)-I- {6- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-{6- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基} -3-甲基-8- (2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2_甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3_甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-{6- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基} -3-甲基-8- (6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-{6-[(2_甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-甲基-卩比啶-3-基)-1-{6-[(2_甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-{6- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基} -3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉_2_酮、 8-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2_甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3_甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2_甲氧基-乙基)_甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I- (6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，3_ 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(5-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮、 3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-(5-乙基氨基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I- (2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-8- (2- 二甲基氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6- 二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8- (2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6- 二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-氨基-吡啶-3-基)-I·- (6- 二甲基氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 N-{5-[8-(5-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5_c]喹啉-I-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺、 N-{5-[8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5_c]喹啉-I-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2_甲氧基-乙酰胺、 2-甲氧基-N-{6-甲基-5-[3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶_5_基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-I-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺、 2-甲氧基-N-{6-甲基-5-[3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶_3_基)-2-氧代-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-I-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺、 N- {5- [8- (5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-I-基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-甲氧基-乙酰胺、 8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-[2-甲基-6-(4-甲基_3_氧代-哌嗪-I-基)_吡啶-3-基]-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-I-[6- (2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-氮杂环丁烷-I-基-吡啶-3-基)-1-[6-(2_甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6- (2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8- (5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(5-氮杂环丁烷-I-基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (5-异丙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-[5-(1-羟基-I-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (5-乙氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (5-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氮杂环丁烷-I-基-2-甲基-吡啶-3-基)-8- (5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(3，3- 二氟-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-[5-(1-羟基-I-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I- [6- (3，3- 二氟-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8- (5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6- (3，3- 二氟-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8- (6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 3-甲基-8-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-6-吡咯烷-I-基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙氧基-6-甲氧基甲基-卩比啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-6-卩比咯烷-I-基-批啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-[5-(1-羟基-I-甲基-乙基)_吡啶-3-基]-3_甲基-1-(2-甲基-6-吡咯烷-I-基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-6-吡咯烷_1_基-批啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-卩比啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-6-卩比咯烷-I-基-批啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I-{6- [ (2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-{6-[(2_羟基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基}-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5_异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I-[6- (3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(3_羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡 啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-[5-(1-羟基-I-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-I-[6-(3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-[5-(1_羟基-I-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-l-[6-(3-甲氧基-批咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(3-甲氧基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-[5-(I-羟基-I-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-[6-(3_羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-(3_羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6- (3-羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8- (6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6- (3-羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8- (6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-I-[6- (3-羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-l-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、8-(5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-(I-羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(I-羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-[6-(1_羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、8-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-1-[6-(1_羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、8-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I-[6-(1-羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 2-(5-{I-[6-(I-羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈、 8-(2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-1-[6-(1_羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-(5-{I-[6-(I-羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-环丁烷腈、 1-[6-(1-羟基-I-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8-(5_异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨 基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (5-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-I-[6-(⑶-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-I-[6-(⑶-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-氯-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(6-甲基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-I-[6-(⑶-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 I-[6-(⑶-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-8- (5-异丙氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2-乙基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-I-[6- ((S) -3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2-乙基氨基-嘧啶-5-基)-I-[6-(⑶-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-[5-(I-羟基-I-甲基-乙基)_吡啶-3-基]-3-甲基-I-(2-甲基-6-三氟甲基-批啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-羟基甲基-5-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-氨基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-甲氧基甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-(2-甲基-6-三氟甲基-批啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-8-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8- (2-乙基氨基-嘧啶-5-基)- I-[6- ((R) -3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙氧基甲基-6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-[6-((R)-3-羟基-吡咯 烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 2-(5- {I-[6- ((R) -3-羟基-吡咯烷-I-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-甲基_2_氧 代-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-3-基)-2-甲基-丙腈、8-[5-(1_羟基-I-甲基-乙基)_吡啶-3-基]-3-甲基-l-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-I-基)-吡啶-3-基]-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(5-乙基氨基-6-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-I-基)-吡啶-3-基]-I，3- 二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-I-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-批咯烷-I-基)-吡啶-3-基]-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮、 8-(6-氨基-5-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-l-[2-甲基-6-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-I-基)_吡啶-3-基]-I，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
8.药物组合物，包含根据任意权利要求I至6的式(I)化合物或其可药用盐、任选的另一种治疗剂，以及可药用载体。
9.根据权利要求I至7任一项的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗动物或人体、尤其是治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病。
10.根据权利要求I至7任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
11.治疗响应于脂质和/或蛋白激酶抑制的疾病的方法，包括向需要这种治疗的温血动物、例如人施用预防或尤其治疗有效量的根据权利要求I至7任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
12.根据权利要求9的化合物或根据权利要求10的化合物的用途或根据权利要求11的治疗方法，其中所述脂质激酶依赖性疾病优选是依赖于I类PI3K的疾病，且蛋白激酶依赖性疾病优选依赖于IV类PI3K。
13.根据权利要求9的化合物或根据权利要求10的化合物的用途或根据权利要求11的治疗方法，其中脂质激酶依赖性疾病依赖I类PI3K，选自PI3Ka、PI3K ^、PI3K 6、PI3K Y，且蛋白激酶依赖性疾病依赖于IV类PI3K mTOR。
14.根据权利要求9的化合物或根据权利要求10的化合物的用途，或根据权利要求11的治疗方法，其中所述疾病是增殖性疾病、良性或恶性肿瘤、脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺的癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠道癌症、结肠癌或结直肠腺瘤或颈部或头部肿瘤、表皮高增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病、考登综合征、Lhermitte-Du dos病或Bannayan-Zonana综合征、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
全文摘要
本发明涉及1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物及其盐在治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病中的用途，以及在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途；用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物；治疗所述疾病的方法，包括向温血动物、尤其是人施用1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物；包含1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物的药物制剂，尤其用于治疗蛋白和/或脂质激酶依赖性疾病；新的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物；和制备新的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酮化合物的方法。
文档编号C07D471/14GK102803259SQ201080024463
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月2日 优先权日2009年6月4日
发明者P·菲雷, P·因巴赫, R·马, F·施陶费尔 申请人:诺瓦提斯公司