专利名称：抗il-17f 抗体及其使用方法
技术领域：
本发明总体上涉及识别IL-17F但不识别IL-17A的单克隆抗体(例如全人单克隆抗体)、识别异二聚体IL-17A/IL-17F复合体的单克隆抗体(例如全人单克隆抗体)的产生，及使用该单克隆抗体作为疗法的方法。
背景技术：
IL-17F (也称为ML-1)是IL-17细胞因子家族的成员，IL-17细胞因子家族还包括蛋白质 IL-17A(也称为 CTL-8、IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL_17E(也称为 IL-25)。 IL-17A和IL-17F作为二硫化物连接的同二聚体分泌，所述同二聚体通过受体IL-17R、 IL-17RC或由IL-17R和IL-17RC组成的多聚体受体复合体传导信号。两者还在相同T细胞亚群(主要通过Thl7⑶4+T细胞)上共表达。IL-17A和IL-17F还相互作用并形成异二聚体 IL-17A/IL-17F 复合体。IL-17F和IL-17A/IL-17F复合体的水平升高与多种炎性病症和自身免疫性疾病有关。因此，对中和IL-17F的生物活性的疗法存在需要。发明概述本发明提供特异性结合到IL-17F和/或IL-17A/IL-17F异二聚体复合体但不特异性结合到IL-17A的单克隆抗体，例如全人单克隆抗体。IL-17F通常作为同二聚体蛋白被表达且具有生物活性。因此，除非另外说明，使用的术语“IL-17F”及其等同物是指IL-17F 同二聚体蛋白。本发明的抗体能够调节例如阻断、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干扰 IL-17F-介导的促炎细胞因子和/或趋化因子的产生。本发明的示例性单克隆抗体包括，例如5E12抗体、41B10抗体、11C5抗体、21B10抗体、IFl抗体和2E12抗体。可选地，单克隆抗体是与41B10抗体、11C5抗体、21B10抗体、IFl 抗体、2E12抗体、5D3抗体、22F8抗体、28B11抗体、41A4抗体和43G6抗体结合到相同表位的抗体。这些抗体在本文分别称作“huIL17F”抗体。huIL-17F抗体包括全人单克隆抗体以及人源化单克隆抗体和嵌合抗体。优选地，全人单克隆抗体选自11C5抗体、21B10抗体、IFl抗体、2E12抗体、5D3抗体、22F8抗体、28B11抗体、41A4抗体和43G6抗体。与结合IL-17F和/或IL-17A/IL-17F 异二聚体复合体的其它抗体(例如5E12抗体和41B10抗体)相比，这些抗体对IL-17F和 /或IL-17A/IL-17F异二聚体复合体显示出更高的亲和力。与结合IL-17F和/或IL-17A/ IL-17F异二聚体复合体的其它抗体(例如5E12抗体和41B10抗体)相比，这些抗体是 IL-17F的至少一种生物活性或功能的更好的抑制剂。例如11C5抗体、21B10抗体、IFl抗体、2E12抗体、5D3抗体、22F8抗体、28B11抗体、41A4抗体和43G6抗体比5E12抗体和/或 41B10抗体在更大程度上抑制IL-17F的生物活性和/或功能。在一些实施方案中，与在存在结合IL-17F和/或IL-17A/IL-17F异二聚体复合体的其它抗体(例如5E12抗体和/或 41B10抗体)的情况下促炎细胞因子的产生减少相比，在存在这些抗体的情况下11C5抗体、 2IB10抗体、IFl抗体、2E12抗体、5D3抗体、22F8抗体、28B11抗体、41A4抗体和43G6抗体在更大程度上减少促炎细胞因子的产生。相比，在存在11C5抗体、21B10抗体、IFl抗体、2E12 抗体、5D3抗体、22F8抗体、28B11抗体、41A4抗体和43G6抗体的情况下促炎细胞因子(例如IL-6)产生的水平比例如与结合IL-17F和/或IL-17A/IL-17F异二聚体复合体的其它抗体(例如5E12抗体和/或41B10抗体)的促炎细胞因子产生的水平低大于或等于5%、 10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99% 或 100%。
这些抗体对人IL-17F和/或人IL-17A/IL-17F异二聚体复合体显示特异性，并且它们显示了抑制IL-17F-介导的细胞因子的产生。这些抗体具有不同的特异性。在一些实施方案中，本发明的huIL-17F抗体特异性结合IL-17F，但不特异性结合IL-17A。优选地， 本发明的huIL-17抗体还特异性结合IL-17F同二聚体，但不特异性结合IL-17A同二聚体。 在一些实施方案中，本发明的huIL-17F抗体特异性结合IL-17A/IL-17F异二聚体复合体， 但不特异性结合IL-17A或IL-17A同二聚体。在一些实施方案中，本发明的huIL_17F抗体特异性结合IL-17F和IL-17A/IL-17F异二聚体复合体，但不特异性结合IL-17A或IL-17A 同二聚体。例如抗体11C5、21B10、1F1、2E12、41B10、OT3、22F8、 B11、41A4 和 43G6 特异性结合IL-17F，并且这些抗体不结合IL-17A或IL-17A同二聚体。优选地，huIL_17F抗体结合 IL-17F 并且不与 IL-17A 或 IL-17A 同二聚体交叉反应。例如 5E12、11C5、21B10、1F1、2E12、 41B10,5D3,22F8,28B1U41A4 和 43G6 结合 IL-17F，但不与 IL-17A 交叉反应。本发明的全人抗体包含具有SEQ ID NOS :10、14、18、22、26、30、34、38和42的氨基酸序列的重链可变区。本发明的人抗体包含具有SEQ ID NOS :12、16、20、对、28、32、36、 40和44的氨基酸序列的轻链可变区。重链⑶R包括VH⑶Rl区，其包含与选自由SEQ ID NOS :45、48、51、56、59、64、67 和 70 组成的组的序列具有至少 90%,92%,95%,97%,98%, 99%或以上同一性的氨基酸序列；VH⑶R2区，其包含与选自由SEQ ID NOS :46,49,52,54, 57、60、62、65、68、71和73组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；和VH CDR3区，其包含与选自由SEQ ID NOS :47、50、53、55、58、61、 63、66、69和72组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列。三个轻链⑶R包括VL⑶Rl区，其包含与选自由SEQ ID NOS :74、77、80、 85、88、91和94组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；VL CDR2区，其包含与选自由SEQ ID NOS :75、78、81、83、86、89、92和96组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；和 VL CDR3 区，其包含选自由 SEQ ID NOS :76、79、82、84、87、90、93、95、97、98 和 99 组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列。优选地，重链CDR包括VH CDRl区，其包含与选自由SEQ ID NOS :45、48、51、64、 67和70组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；VH CDR2区，其包含与选自由SEQ ID NOS :46、49、52J4、62、65、68、71和73组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；和VH CDR3区，其包含与选自由SEQ ID NOS :47、50、53、55、63、66、69和72组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列。三个轻链⑶R包括VL CDRl区，其包含与选自由SEQ ID NOS :74、77、80、85、91和94组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；VL⑶R2区，其包含与选自由SEQ ID NOS :75、78、81、83、86、92和96组成的组的序列具有至少90%、92%、95%、 97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列；和VL⑶R3区，其包含与选自由SEQ ID NOS 76、79、82、84、93、95、97、98 和 99 组成的组的序列具有至少 90 % ,92 % ,95 % ,97 % ,98 %, 99%或以上同一性的氨基酸序列，条件是当VL⑶Rl包含与SEQ ID NO :85的序列具有至少 90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列时，则VL CDR2包含与SEQ ID NO 86的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列，并且VL CDR3包含与SEQ ID NO :98的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列，并且条件是当VL⑶R2包含与SEQ ID NO 86的序列具有至少90%、 92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列时，则VL CDRl包含与SEQ ID NO: 85的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列并且VL CDR3包含与SEQ ID NO :98的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%、99%或以上同一性的氨基酸序列。本发明的抗体免疫特异性结合IL-17F，其中抗体结合到包括人IL-17F上一个或多个氨基酸残基的表位。在一些实施方案中，本发明的抗体还特异性结合异二聚体IL-17A/ IL-17F复合体但不特异性结合IL-17A，其中抗体结合到包括人IL-17F上一个或多个氨基酸残基的表位。本发明的抗体还包括特异性结合IL-17F和/或异二聚体IL-17A/IL-17F复合体的全人抗体，其中抗体显示抑制大于50%的IL-17F-介导的促炎细胞因子在体外的产生。 例如本发明的抗体显示抑制IL-17刺激的细胞大于55%、60%、65%、70%、75%、80%、 85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%的IL-6分泌。如本文所使用，术语“促炎细胞因子”是指促进炎症和/或与炎症相关的那些免疫调节性细胞因子。促炎细胞因子和趋化因子包括，例如IL-6、IL-8、G-CSF和GM-CSF。促炎趋化因子包括，例如GRO- α、GR0_b、LIX、 GCP-2、MIG、IP10、I-TAC、和 MCP-1、RANTES, Eotaxin (嗜酸细胞活化趋化因子)、SDF-1 禾口 MIP3a。本发明还提供通过给其中需要此治疗或预防的受治疗者施用本发明的单克隆抗体(例如全人单克隆抗体)来治疗或预防与异常IL-17F活性(例如异常促炎细胞因子例如异常IL-6的产生)相关的病理学，或缓解与此病理学相关的症状的方法。待治疗的受治疗者是例如人。单克隆抗体以足以治疗、预防或缓解与该病理学相关的症状的量施用。足以治疗或预防受治疗者的病理学的单克隆抗体的量是，例如足以降低IL-17F信号(例如 IL-17F-诱导一种或多种促炎细胞因子例如IL-6的产生)的量。如本文所使用，术语“降低”是指在存在本发明的单克隆抗体的情况下促炎细胞因子产生的减少，其中产生是，例如产生局部促炎细胞因子(例如在发炎组织的部位)或产生系统性促炎细胞因子。当在存在本发明的单克隆抗体的情况下促炎细胞因子(例如IL-6)产生的水平比促炎细胞因子产生的对照水平(即，在不存在单克隆抗体的情况下促炎细胞因子产生水平)低大于或等于 5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%或 100% 时，IL-17F信号(例如IL-17F-诱导的促炎细胞因子，例如IL-6)减少。例如使用本文所述IL-17F-刺激的小鼠胚胎成纤维(MEF)细胞测定来测量促炎细胞因子(例如IL-6)产生的水平。本领域技术人员应理解促炎细胞因子产生的水平可使用多种测定(包括例如市售的ELISA试剂盒)来测量。使用本发明的单克隆抗体(例如全人单克隆抗体)治疗和/或预防的病理学包括，例如急性炎症、慢性炎症(例如与变应性疾患和哮喘相关的慢性炎症，与关节炎疾患相关的慢性炎症)、自身免疫性疾病(例如克罗氏病、多发性硬化、类风湿性关节炎和其它自身免疫性关节炎疾患)、炎性肠道疾病和移植排异。根据本发明的药物组合物可包括本发明的抗体和载体。这些药物组合物可包括于试剂盒例如诊断试剂盒中。本发明还提供可溶性IL-17F蛋白、用于表达IL-17F蛋白的方法及用于纯化可溶形式的此类蛋白质的方法。在一些实施方案中，待治疗的病理学是一种或多种自身免疫性疾病、炎性病症或癌。例如不限于，所述病理学是类风湿性关节炎和其它关节炎疾患、克罗氏病、银屑病、多发性硬化、慢性阻塞性肺部疾病和/或哮喘、癌和血管生成。 根据本发明的药物组合物可包括本发明的抗体和载体。这些药物组合物可包括于试剂盒例如诊断试剂盒中。本领域技术人员应理解本发明的抗体具有多种用途。例如本发明的蛋白质用作治疗剂以防止病症(例如类风湿性关节炎、克罗氏病、银屑病、多发性硬化、慢性阻塞性肺部疾病、血管生成、哮喘和癌)中IL-17F受体的活化。本发明的抗体还用作诊断试剂盒中的试剂或用作诊断工具，或这些抗体可用于竞争测定以产生治疗试剂。附图简述
图1是描述使用标准关节炎评分方法在小鼠中进行胶原-诱导的关节炎的临床评分的进展的图。图2A-2F是描述在终点(第22天)时测定的用II型牛胶原免疫的小鼠中的多种细胞因子血清水平的一系列图。图2A描述检测的肿瘤坏死因子α (TNF- α )的血清水平； 图2B描述检测的白细胞介素6(IL-6)的血清水平；图2C描述检测的干扰素Y(IFN-Y) 的血清水平；图2D描述检测的白细胞介素la (IL-Ια)的血清水平；图2E描述检测的单核细胞趋化蛋白(MCP-I)的血清水平；以及图2F描述检测的白细胞介素12/白细胞介素 23 (IL-12/IL-23)异二聚体复合体的血清水平。详述本发明提供特异性结合IL-17F的单克隆抗体。本发明还提供特异性结合IL-17F 和异二聚体IL-17A/IL-17F复合体(在本文也称作IL-17A/IL-17F异二聚体)的单克隆抗体。所述抗体是例如全人单克隆抗体。本发明的抗体特异性结合IL-17F但不特异性结合IL-17A，其中抗体结合到包括人IL-17F的一个或多个氨基酸残基的表位。在一些实施方案中，本发明的抗体特异性结合 IL-17F和异二聚体IL-17A/IL-17F复合体但不特异性结合IL-17A或IL-17A同二聚体，其中抗体结合到包括人IL-17F的一个或多个氨基酸残基的表位。本发明的抗体以彡1 μ Μ、例如彡ΙΟΟηΜ、优选地彡ΙΟηΜ、并且更优选地彡InM的平衡结合常数(Kd)结合到IL-17F表位。例如本文提供的huIL-17F抗体显示Kd大约在彡InM 至约IpM之间的范围内。
IL-17F的晶体结构显示该蛋白质采用半胱氨酸结折叠，表明与半胱氨酸结蛋白质超家族有关系。然而，IL-17F的半胱氨酸结基序仅利用4个半胱氨酸而不是传统的6个半胱氨酸以形成结。和半胱氨酸结家族的其它成员一样，IL-17F还与IL-17A作为异二聚体存在。据认为IL-17A/IL-17F异二聚体通过IL-17R和/或多聚体IL-17R/IL-17RC复合体传导信号。最近的证据已显示用于形成IL-17A/IL-17F异二聚体的相同的半胱氨酸残基与用于IL-17F同二聚体形成的半胱氨酸相同。该数据表明与半胱氨酸结家族中的其它蛋白质一样，IL-17F同二聚体或IL-17A/IL-17F异二聚体的受体可结合到二聚体界面处的保守半胱氨酸残基。已报道IL-17细胞因子家族的很多免疫调节功能，大概由于它们诱导许多免疫信号分子。IL-17A表达为IL-17A同二聚体，并且IL-17F表达为IL-17F同二聚体，在一些情况下共有非常相似的生物学功能。两者都促进从包括成纤维细胞、角质形成细胞、巨噬细胞、 上皮细胞和内皮细胞的多种细胞中分泌促炎细胞因子(例如IL-6、IL-8、G-CSF*GM-CSF)、 趋化因子(例如 GRO-α、GR0-b、LIX、GCP-2、MIG、IP10、I-TAC、和 MCP-1、RANTES、Eotaxin、 SDF-1、和MIP3a)及前列腺素(例如PGE2)。两者还已显示调节软骨基质更新。IL-17F同二聚体还具有不同于IL-17A同二聚体的生物学功能，例如刺激T细胞和外周血单核细胞 (PBMC)增殖和活化的能力，及抑制血管生成的能力。本发明的huIL17F抗体有助于调节、阻断、抑制、降低、拮抗、中和或以其它方式干扰IL-17F的生物活性。IL-17F的生物活性包括，例如结合到IL-17R、IL-17RC和/或多聚体IL-17R/IL-17RC受体复合体，及诱导靶细胞中的细胞因子和/或趋化因子(例如IL-6、 IL-8、G-CSF, GM-CSF, GRO-α、GR0_b、LIX、GCP—2、MIG、IP10、I-TAC,禾口 MCP—1、RANTES、 Eotaxin、SDF-1、和MIP3a)表达。例如huIL_17F抗体通过部分或完全调节、阻断、抑制、降低、拮抗、中和或以其它方式干扰IL-17F结合到其受体，或以其它方式部分或完全调节、阻断、抑制、减少、拮抗、中和IL-17F信号活性来完全或部分抑制IL-17F生物活性。当在存在huIL_17F抗体的情况下的IL-17F活性的水平与在不存在与本文所述 huIL-17F抗体结合的情况下的IL-17F活性的水平相比较减少至少95%，例如96%、97%、 98%、99%或100%时，认为HuIL-17F抗体完全调节、阻断、抑制、降低、拮抗、中和或以其它方式干扰IL-17F生物活性。当在存在huIL-17F抗体的情况下的IL-17F活性的水平与在不存在与本文所述huIL-17F抗体结合的情况下的IL-17F活性的水平相比较减少小于95%， 例如 10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%或90%时，认为!111比-17卩抗体部分调节、阻断、抑制、降低、拮抗、中和或以其它方式干扰IL-17F活性。^X除非另外定义，本发明使用的相关科学和技术术语应具有本领域的那些普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另外要求，单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。一般来说，本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学及杂交的技术及利用的相关命名法是本领域所熟知的和常用的。标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成、及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。根据制造商的说明书或如本领域通常所实现或如本文所述进行酶反应和纯化技术。通常根据本领域熟知的常规方法和如在贯穿本说明书引用和讨论的多种一般的和更具体的参考所述进行上述技术和程序。参见例如 Sambrook 等人，Molecular Cloning :A Laboratory Manual (第 2 版，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor, N. Y. (1989))。本文所述的分析化学、有机合成化学、及医学和药物化学的实验室程序和技术及使用的相关命名法是本领域熟知的和常用的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、和递送及患者的治疗。除非另外指明，根据本公开内容使用的以下术语应理解为具有以下含义如本文所使用，术语白细胞介素-17A、IL-17A、IL17A、IL-17、IL17、CTLA8、CTLA-8、 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8和白细胞介素-17A前体是同义的并且可替换使用。这些术语中的每一个是指同二聚体蛋白，除非另外说明。如本文所使用，术语白细胞介素-17F、IL-17F、IL17F、ML_1、ML1、白细胞介素H IL-24、ILM和白细胞介素-17F前体是同义的并且可替换使用。这些术语中的每一个是指 IL-17F同二聚体蛋白，除非另外说明。如本文所使用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即包含特异性结合抗原(与抗原免疫反应)的抗原结合位点的分子。“特异性结合”或“免疫反应”或“针对”是指抗体与所需的抗原的一个或多个抗原决定簇反应并且与其它多肽不反应或以更低的亲和力(Kd > 10_6)结合。抗体包括但不限于，多克隆抗体，单克隆抗体，嵌合抗体，dAb (结构域抗体)，单链抗体，Fab、Fab，和F(ab, )2片段，SCFv和Fab表达文库。已知基本结构单元包含四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻链”(约25kDa)和一条“重链”(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100至110个或以上氨基酸的可变区。每条链的羧基末端部分界定了主要负责效应子功能的恒定区。一般来说，由人获得的抗体分子涉及IgG、IgM、IgA、IgE和 IgD任何类，其通过存在于分子中的重链的性质而相互不同。某些类还具有亚类，例如IgGp
及其它。而且，在人类中，轻链可以是κ链或λ链。如本文所使用的术语“单克隆抗体”(MAb)或“单克隆抗体组合物”是指仅包含由独特的轻链基因产物和独特的重链基因产物组成的抗体分子的一种分子种类的抗体分子种群。特别地，该种群的所有分子中的单克隆抗体的互补决定区(CDR)均相同。MAb包含能够与抗原的特定表位免疫反应的抗原结合位点，所述抗原特征在于对抗原具有独特的结合亲和力。一般来说，由人获得的抗体分子涉及任何类IgG、IgM、IgA、IgE和IgD，其通过存在于分子中的重链的性质而相互不同。某些类还具有亚类，例如IgG”化(；2及其它。而且，在人中轻链可以是κ链或λ链。术语“抗原结合位点”或“结合部分”是指免疫球蛋白分子参与抗原结合的部分。 抗原结合位点是由重链(“H”)和轻链(“L”)的N-末端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。重链和轻链的V区内称为“高变区”的3个高度发散的延伸介于称为“框架区”或 “FR”的更保守的侧面延伸之间。因此，术语“FR”是指通常在免疫球蛋白中的高变区之间和邻近免疫球蛋白中的高变区天然存在的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链的3个高变区和重链的3个高变区在三维空间中相对于彼此排列以形成抗原结合表面。抗原结合表面互补于结合的抗原的三维表面，并且每条重链和轻链的3个高变区称为“互补决定区”或 “CDR”。每个结构域氨基酸的分配是根据Kabat Sequences of Proteins of immunologicalInterest(National Institutes of Health,Bethesda,Md. (1987 禾口 1991)),或 Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196 :901-917 (1987)，Chothia 等人，Nature 342 :878-883 (1989)。如本文所使用，术语“表位”包括能够特异性结合到免疫球蛋白或其片段或T-细胞受体的任何蛋白决定簇。术语“表位”包括能够特异性结合到免疫球蛋白或T-细胞受体的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子例如氨基酸或糖侧链的化学活性的表面分类组成并且通常具有特定的三维结构特征，以及特定的带电特征。据说当解离常数μ M、例如 (ΙΟΟηΜ、优选地彡IOnM并且更优选地彡InM时，抗体特异性结合抗原。如本文所使用，术语“免疫结合”和“免疫结合性质”是指在免疫球蛋白分子和对免疫球蛋白特异性的抗原之间发生的非共价相互作用类型。免疫结合相互作用的强度或亲和力可以以相互作用的解离常数(Kd)的方式来表达，其中Kd越小表示亲和力越强。选择的多肽的免疫结合性质可使用本领域熟知的方法来定量。这些方法之一需要测量抗原结合位点/抗原复合体形成和解离的速率，其中那些速率取决于复合体伴侣的浓度、相互作用的亲和力，及同样地影响两个方向的速率的几何参数。因此，“结合速率常数”(KJ和“解离速率常数”(K。ff)两者可通过计算浓度及结合和解离的实际速率来测定。(参见Nature 361 :186-87(1993))。K。ff/K。n的比率使得与亲和力不相关的所有参数抵消，并且等于解离常数 Kd。(一般参见，Davies 等人，(1990) Annual Rev Biochem 59:439-473)。如通过测定例如放射性配体结合测定或本领域技术人员已知的类似测定所测量，据说当平衡结合常数 (Kd) ^ ΙμΜ、优选地彡ΙΟΟηΜ、更优选地彡IOnM并且最优选地彡IOOpM至约IpM时，本发明的抗体特异性结合到IL-17F和/或IL-17A/IL-17F异二聚体。如本文所使用的术语“分离的多核苷酸”应指基因组、cDNA或合成来源的或它们的一些组合的多核苷酸，由于其来源，“分离的多核苷酸”(1)与全部或部分的多核苷酸不结合，其中“分离的多核苷酸”在自然界中被发现，(2)可操作地连接至在自然界中不与其连接的多核苷酸，或C3)在自然界中不作为较大序列的一部分而存在。根据本发明的多核苷酸包括编码SEQ ID N0S:1、5、9、13、17、21、25J9、33、37*41中所示的重链免疫球蛋白分子的核酸分子、及编码SEQ ID NOS :3、7、11、15、19、23、27、31、35、39和43中所示的轻链免疫球蛋白分子的核酸分子。本文提到的术语“分离的蛋白质”是指cDNA、重组RNA或合成来源的或它们的一些组合的蛋白质，由于其来源或衍生的来源，“分离的蛋白质”(1)与在自然界中发现的蛋白质不结合，(2)不含来自相同的来源的其它蛋白质，例如无不含海洋蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在。本文作为通用术语使用的术语“多肽”是指天然蛋白质、片段、或多肽序列的类似物。因此，天然蛋白质片段及类似物是多肽属的种类。根据本发明的多肽包含SEQ ID NOS 2、6、10、14、18、22、26、30、34、38和42中所示的重链免疫球蛋白分子，和SEQ ID NOS :4、8、 12、16、20、M、28、32、36、40和44中所示的轻链免疫球蛋白分子，以及由包含重链免疫球蛋白分子和轻链免疫球蛋白分子(例如κ轻链免疫球蛋白分子)的组合形成的抗体分子，并且反之亦然，及其片段及类似物。如本文所使用应用于对象的术语“天然存在”是指可在自然界中发现的对象的事实。例如，存在于生物体(包括病毒)中可从自然界来源分离并且没有被实验室人员有意修饰或以其它方式修饰的多肽或多核苷酸序列是天然存在的。
如本文所使用的术语“可操作地连接”是指所描述的组分的位置处于容许它们以其预期的方式发挥功能的关系。“可操作地连接”至编码序列的对照序列以这样的方式配接以使在与对照序列相容的条件下实现编码序列的表达。如本文所使用的术语“控制序列”是指完成编码序列表达和加工效果所需的多核苷酸序列，所述控制序列与编码序列连接。控制测序的性质根据原核生物中的宿主生物体而不同，该控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点和真核生物中的转录终止序列，一般来说，该控制序列包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”预期至少包括，其存在对于表达和加工来说是必要的所有组分，并且还可包括其存在是有益的另外组分，例如前导序列和融合伴侣序列。本文提到的术语“多核苷酸”是指至少10个碱基长度的核苷酸的硼聚合物，所述核苷酸为核糖核苷酸或脱氧核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式。该术语包括DNA的单链和双链形式。本文提到的术语“寡核苷酸”包括通过天然存在的和非天然存在的寡核苷酸键合连接在一起的天然存在的核苷酸和修饰的核苷酸。寡核苷酸是一般包含200个碱基或更少的长度的多核苷酸子集。优选地寡核苷酸是10至60个碱基长度并且最优选地是12、13、 14、15、16、17、18、19或20至40个碱基长度。虽然寡核苷酸可以是双链的(例如用于构建基因突变)，但寡核苷酸通常是单链的(例如对于探针)。本发明的寡核苷酸是正义的或反义的寡核苷酸。本文提到的术语“天然存在的核苷酸”包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。本文提到的术语“修饰的核苷酸”包括具有修饰的或取代的糖基等的核苷酸。本文提到的术语“寡核苷酸键合”包括寡核苷酸键合，例如硫代磷酸酯、二硫硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酉旨(phosphorodiselenoate)、phosphoroaniIothioate> phoshoraniIadate、氛基憐酸酉旨 (phosphoronmidate)等。参见例如 LaPlanche 等人，Nucl. Acids Res. 14 :9081(1986) ；Stec 等人，J. Am. Chem. Soc. 106 :6077 (1984)，Stein 等人，Nucl. Acids Res. 16 :3209 (1988)， Zon 等人’ Anti Cancer Drug Design 6 :539(1991) ；Zon 等人’ Oligonucleotides and Analogues :A Practical Approach,第 87-108 页(F. Eckstein 编，Oxford University Press, Oxford England(1991)) ；Stec 等人，美国专利 No. 5，151，510 ；Uhlmann 和 Peyman Chemical Reviews 90:543(1990)。如果需要，寡核苷酸可包括用于检测的标记。本文提到的术语“选择性杂交”是指可检测性和特异性结合。在杂交和冲洗条件下，根据本发明的多核苷酸、寡核苷酸及其片段选择性杂交至核酸链，所述杂交和冲洗条件使与非特异性核酸可检测性结合的可察觉的量最小化。可使用高度严格以实现本领域已知的和本文所讨论的选择性杂交条件。一般来说，多核苷酸、寡核苷酸及本发明的片段和目标核酸序列之间的核酸序列同源性将为至少80%，并且更典型地，优选地至少85%、90%、 95%、99%和100%的提高的同源性。如果两个氨基酸序列之间存在部分或完全同一性， 则它们是同源的。例如当比对两个序列以达到最大匹配时85%同源性是指85%的氨基酸具有同一性。最大化匹配中允许有缺口(匹配的两个序列中的任一个)，缺口长度优选5 个或更少，更优选具有2个或更少。可选地且优选地，如果使用具有突变数据矩阵的程序 ALIGN，两个蛋白质序列(或至少30个氨基酸长度的源自它们的多肽序列)的比对评分大于5(以标准偏差单位计)并且缺口罚分为6或更高时，则它们是同源的(该术语如本文所使用的)。Dayhoff, Μ. 0.，Atlas of Protein Sequence and Structure,第 101—110页(第 5 卷，National Biomedical Research Foundation (1972))和该卷的增刊 2，第 1-10 页。当使用ALIGN程序最佳比对时，如果两个序列或其部分的氨基酸具有大于或等于50% 的同一性，则它们是更优选地同源。本文使用的术语“对应于”是指多核苷酸序列与参考多核苷酸序列的全部或部分同源(即，具有同一性，不严格的进化性相关)，或指多肽序列与参考多肽序列具有同一性。相比之下，本文使用的术语“互补于”是指互补序列与参考多核苷酸序列的全部或部分同源。举例说明，核苷酸序列“TATAC”对应于参考序列“TATAC”并且互补于参考序列“GTATA”。以下术语用于描述两个或多个多核苷酸或氨基酸序列之间的序列关系“参考序列”、“比较窗口”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”和“基本同一性”。“参考序列”是用作序列比较的基础的确定序列，参考序列可以是较大序列的子集，例如作为全长cDNA或序列表中给定的基因序列的片段或可包含完整的cDNA或基因序列。一般来说，参考序列为至少 18个核苷酸或6个氨基酸长度，经常至少M个核苷酸或8个氨基酸长度，并且经常至少48 个核苷酸或16个氨基酸长度。因为两个多核苷酸或氨基酸序列各自可(1)包含两个分子之间相似的序列(即，完整多核苷酸或氨基酸序列的一部分)，以及( 还可包含两个多核苷酸或氨基酸序列之间趋异的序列，所以通常通过在“比较窗口”上比较两个分子的序列进行两个(或以上)分子之间的序列比较以鉴定和比较序列相似性的局部区域。如本文所使用， “比较窗口 ”是指至少18个连续核苷酸位置或6个氨基酸的概念片段，其中多核苷酸序列或氨基酸序列可与至少18个连续核苷酸或6个氨基酸序列的参考序列相比较，并且其中比较窗口中的多核苷酸序列部分相较于参考序列(其不包含添加或缺失)可包含20%或更少的添加、缺失、取代等(即缺口)以达到两个序列的最佳比对。通过Smith和Waterman Adv. App 1. Math. 2 :482(1981)的局部同源性算法，通过 Needleman 和 Wunsch J. Mol. Biol. 48 443(1970)的同源比对算法，通过 Pearson 和 Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (U. S. A. )85 2444(1988)的相似法的研究，通过这些算法的计算机执行(Wisconsin Genetics Software Package Release 7. O (Genetics Computer Group, 575Science Dr. , Madison, Wis.)中的 GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，Geneworks或MacVector软件包)，或通过检查可进行用于比对比较窗口的序列的最佳比对，并且选择通过多种方法产生的最佳比对(即，在比较窗口导致同源的最高百分比)。术语“序列同一性”是指在比较窗口上两个多核苷酸或氨基酸序列具有同一性 (即，基于核苷酸-核苷酸或残基-残基)。术语“序列同一性百分比”是通过下述来计算 在比较窗口上比较两个最佳比对序列，确定在两个序列上存在的相同核酸碱基(例如A、T、 C、G、U或I)或残基的位置的数目以产生匹配的位置的数目，将匹配的位置的数目除以比较窗口中位置的总数目(即窗口的大小)，并且将结果乘以100以产生序列同一性百分比。如本文所使用的术语“基本同一性”表示多核苷酸或氨基酸序列的特征，其中多核苷酸或氨基酸包含这样的序列其与参考序列相比，在具有至少18个核苷酸(6个氨基酸)位置的比较窗口、通常具有至少对-48个核苷酸(8-16个氨基酸)位置的窗口上具有至少85百分比的序列同一性，优选地至少90至95百分比的序列同一性，更通常至少99百分比的序列同一性，其中序列同一性百分比通过在比较窗口上比较参考序列与可包括缺失或添加总计20 百分比或更少的的序列来计算。参考序列可以是较大序列的子集。如本文所使用，20个常规氨基酸及它们的缩写遵循常规用法。参见Immimology-ASynthesis (第 2 版，Ε. S. Golub 禾口 D. R. Gren 编，Sinauer Associates, Sunderland7 Mass. (1991))。20个常规氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)，非天然氨基酸例如α _、α -双取代氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸，和其它非常见氨基酸还可以是本发明的多肽的合适的组分。非常见氨基酸的实例包括4-羟基脯氨酸、Y-羧基谷氨酸、ε -N，N，N-三甲基赖氨酸、 ε -N-乙酰基赖氨酸、0-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、σ -N-甲基精氨酸、和其它类似的氨基酸和亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。本文使用的多肽标记法中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向并且右手方向是羧基末端方向。类似地，除非另外指出，单链多核苷酸序列的左手端是5'端，双链多核苷酸序列的左手方向称为5'方向。5'到3'添加RNA转录物的方向称为转录方向，在DNA链上与 RNA具有相同的序列并且对于RNA转录物的5'端为5'的序列区称为“上游序列”，DNA链上与RNA具有相同的序列并且对于RNA转录物的3'端为3'的序列区称为“下游序列”。应用于多肽的术语“基本同一性”是指当例如使用默认缺口权重(default gap weight)通过程序GAP或BESTFIT最佳比对时，两条肽序列共享至少80百分比的序列同一性，优选地至少90百分比的序列同一性，更优选地至少95百分比的序列同一性，并且最优选地至少99百分比的序列同一性。优选地，不具有同一性的残基位置由保守氨基酸取代而不同。保守氨基酸取代是指具有相似侧链的残基的可互换性。例如一组具有脂肪族侧链的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；一组具有脂肪族-羟基侧链的氨基酸是丝氨酸和苏氨酸；一组具有含酰胺侧链的氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；一组具有芳香族侧链的氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；一组具有碱性侧链氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；及一组具有含硫侧链氨基酸是半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代组是缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。如本文所讨论，认为抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中的轻微改变包含于本发明，条件是氨基酸序列中的改变保持至少75 %，更优选地至少80 %、90 %、95 %，并且最优选地99%。特别地，包括保守氨基酸取代。保守取代是那些发生于氨基酸家族内与它们的侧链相关的取代。基因编码的氨基酸一般分为以下家族(1)酸性氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸；(2)碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性氨基酸是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸，及(4)不带电极性氨基酸是甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。亲水氨基酸包括精氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。疏水氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。氨基酸的其它家族包括(i)丝氨酸和苏氨酸，其为脂肪族-羟基家族；(ii)天冬酰胺和谷氨酰胺， 其为包含酰胺的家族；(iii)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，其为脂肪族家族；及(iv) 苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸，其为芳香族家族。例如，合理预期分别用异亮氨酸或缬氨酸替换亮氨酸、用谷氨酸替换天冬氨酸、用丝氨酸替换苏氨酸或用结构相关的氨基酸相似替换氨基酸对生成分子的结合或性质将无重大影响，特别是如果替换不涉及框架位置内的氨基酸。功能肽中的氨基酸改变结果是否可容易地通过测定多肽衍生物的比活性来确定。该测定在本文详述。抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物可由本领域的普通技术人员容易地制备。片段或类似物优选的氨基端和羧基端出现在功能结构域的边界附近。结构和功能结构域可通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或专有序列数据库比较来鉴定。优选地，计算机化比较方法用于鉴定序列基序或预测出现在已知结构和/或功能的其它蛋白质上的蛋白质构象结构域。已知鉴定折叠成已知三维结构的蛋白质序列的方法。Bowie等人， Science 253 164(1991)。因此，上述实例证明本领域技术人员可识别可用于界定根据本发明的结构和功能结构域的序列基序和结构构象。优选的氨基酸取代是以下氨基酸取代，所述氨基酸取代(1)降低对蛋白质水解的敏感性，(2)降低对氧化作用的敏感性，(3)改变用于形成蛋白质复合体的结合亲和力， 改变结合亲和力，和(4)赋予或修饰此类似物的其它物理化学或功能性质。类似物可包括序列的多种突变型蛋白而非天然存在的肽序列。例如单个或多个氨基酸取代(优选地是保守氨基酸取代)可产生于天然存在的序列中(优选地在形成分子间接触的结构域外的多肽部分)。保守氨基酸取代不应该大致上改变亲本序列的结构特征(例如替换氨基酸不应该倾向于破坏出现在亲本序列中的螺旋，或破坏表征亲本序列的二级结构的其它类型)。 本领域公认的多肽二级和三级结构的实例描述于Proteins，Structures and Molecular Principles(Creighton 编，W. H. Freeman and Company, New York(1984)) ；Introduction to Protein Structure (C. Branden 禾口 J. Tooze 编，Garland Publishing, New York, N. Y. (1991))；及 Thornton 等人，Nature 354:105(1991)。如本文所使用的术语“多肽片段”是指具有氨基末端和/或羧基末端缺失但其中残留的氨基酸序列与推导的天然存在序列(例如从全长cDNA序列)在对应位置具有同一性的多肽。片段通常为至少5、6、8或10个氨基酸长度，优选地至少14个氨基酸长度，更优选地至少20个氨基酸长度，通常至少50个氨基酸长度，并且甚至更优选地至少70个氨基酸长度。如本文所使用的术语“类似物”是指由与推导的氨基酸序列的部分具有基本同一性的至少25个氨基酸的片段构成并且在合适的结合条件下仅特异性结合到IL-17F或特异性结合到IL-17A/IL-17F异二聚体(即复合体)的多肽。典型地，多肽类似物包含关于天然存在的序列的保守氨基酸取代(或添加或缺失)。类似物通常是至少20个氨基酸长度， 优选地至少50个氨基酸长度或更长，并且可通常与全长天然存在的多肽一样长。肽类似物作为具有类似于模板肽性质的非肽药物常用于制药业。这些类型的非肽化合物称为“肽模拟物(peptide mimetic)” 或“模拟肽(ρ 印 tidomimetic) ”。Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15 :29 (1986)，Veber 和 Freidinger TINS 第 392 页(1985)；以及 Evans 等人，J.Med. Chem. 30 :12 (1987)。这种化合物的开发通常借助于计算机分子模型。与治疗上使用的肽在结构上类似的肽模拟物可用于产生等同的治疗或预防效果。一般来说， 肽模拟物结构上类似于范本多肽(即具有生化性质或药理学活性的多肽)例如人抗体，但具有通过本领域熟知的方法被选自由-CH2NH-、-CH2S-, -CH2-CH2-, -CH = CH-(顺式和反式)、-C0CH2-、CH(OH) CH2-和-CH2SO-组成的组的键合所任选地替换的一种或多种肽键合。 用相同的类型的D-氨基酸(例如D-赖氨酸替换L-赖氨酸)系统取代共有序列的一个或多个氨基酸可用于产生更加稳定的肽。另外，包含共有序列或基本相同的共有序列改变的限制性肽可通过本领域已知方法产生(Rizo和Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61 :387(1992))； 例如通过添加内部半胱氨酸残基能够形成使肽环化的分子内二硫键。
本文使用的术语“试剂(agent) ”表示化合物、化合物的混合物、生物大分子、或从生物材料制得的提取物。如本文所使用，术语“标记”或“标记的”是指掺入可检测的标记物，例如通过掺入放射标记的氨基酸或附接到可通过标记的抗生物素蛋白(例如包含可通过光学方法或量热法检测的荧光标记物或酶活性的链霉抗生物素蛋白)检测的生物素基部分的多肽。在某些情况下，标记或标记物还可以是治疗性的。标记多肽和糖蛋白的多种方法是本领域已知的并且可以使用。用于多肽的标记的实例包括但不限于以下放射性同位素或放射性核素 (例如3H、14C、15N、35S、9°Y、99Tc、mh、125I、131I)、荧光标记(例如FITC、罗丹明、镧系磷光体)、 酶标记(例如辣根过氧化物酶、P"半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光、生物素基组、由二级报道分子(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、 表位标签)识别的预设的多肽表位。在一些实施方案中，由多种长度的间隔臂附接标记以降低可能的位阻。如本文所使用的术语“药用试剂或药物”是指当适当地施用给患者时能够诱导所需的治疗效果的化合物或组合物。本文使用的其它化学术语依照本领域常规用法，如由McGraw-Hill化学术语词典 (McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)所不例(Parker, S.编，McGraw-Hill，San Francisco(1985))。本文使用的术语“抗肿瘤剂”是指具有抑制人肿瘤、特别是恶性(癌性)损害例如癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病的发展或进展的功能特性的试剂。抑制转移通常是抗肿瘤剂的特性。如本文所使用，“基本纯的”是指对象种类是存在的占优势的种类(即，以于摩尔计，它比组合物中的任何其它单个种类更丰富)，并且优选地基本纯化的馏分是其中对象种类包含所有存在的大分子种类的至少约50百分比(以摩尔计)的组合物。一般来说，基本纯的组合物包含存在于组合物中的所有大分子种类的多于约80 百分比，更优选地多于约85^^90^^95%和99%。最优选地，对象种类被纯化至必需的均一性(通过常规检测方法未能在组合物中检测出污染种类)，其中组合物基本上由单一大分子种类组成。自身免疫性疾病包括，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS，其为具有自身免疫性组分的病毒性疾病)、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性淋巴细胞增生综合征 (ALPS)、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、贝切特氏病、心肌症、口炎性腹泻-疱疹样皮炎(celiac sprue-dermatitis hepetiformis)；慢性疲劳免疫功能紊乱综合征(CFIDS)、 慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIPD)、疤痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid)、冷凝集素病、CREST综合征(crest syndrome)、克罗氏病、德戈斯氏病、幼年型皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、格雷夫斯氏病、吉兰-巴雷综合征、桥本甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型慢性关节炎(斯提耳氏病)、幼年型类风湿性关节炎、美尼尔氏综合症(Μ ι Γθ’ s disease)、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、恶性贫血 (pernacious anemia)、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、银屑病关节炎、雷诺氏现象、莱特尔综合征、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、硬皮病(进行性系统性硬化病(PSS)，也称为系统性硬化病(SQ)、干燥综合征、僵人综合征、系统性红斑狼疮、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。炎性病症包括，例如慢性和急性炎性病症。炎性病症的实例包括阿尔茨海默氏病、 哮喘、特应性变态反应、变态反应、动脉粥样硬化、支气管哮喘、湿疹、肾小球性肾炎、移植物抗宿主病(graft vs. host disease)、溶血性贫血、骨关节炎、败血病、中风、组织和器官移植、血管炎、糖尿病性视网膜病和呼吸机所致的肺损伤。huIL_17F 抗体本发明的单克隆抗体(例如全人单克隆抗体)结合IL-17F，并且在一些实施方案中，结合IL-17A/IL-17F异二聚体复合体，但不结合IL-17A或IL-17A同二聚体。这些单克隆抗体具有抑制IL-17F诱导的促炎细胞因子(例如IL-6)产生的能力。测定抑制，例如通过本文所述IL-17F刺激的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)细胞测定。本发明的示例性抗体包括，例如本文所述5E12抗体、41B10抗体、11C5抗体、21B10 抗体、IFl抗体、2E12抗体、5D3抗体、22F8抗体、28B11抗体、41A4抗体和43G6抗体。这些抗体对人IL-17F和/或异二聚体IL-17A/IL-17F复合体显示特异性，并且它们已显示在体外抑制促炎细胞因子IL-6的人IL-17F诱导。本文所述的huIL_17F单克隆抗体中的每一个包括如氨基酸和以下所列的相应核酸序列中所示的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。5E12抗体包括由SEQ ID NO 1中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 2)、和由SEQ ID NO :3中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO :4)。> 5E12VH 核酸序列(SEQ ID NO 1)CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTG
GCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCCGGCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTACCATAGGCTATGCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCAAAAGAACTGTATATCAGTGACTGGGACTCCTACTCCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 5E12VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 2)QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGK
GLEWVSGISWNSGTIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKELYISDWDSYSYGMDVWGQGTTVTVSS> 5E12VL 核酸序列(SEQ ID NO 3)GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGC
ATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 5E12VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 4)EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFGGGTKVEIK41B10抗体包括由SEQ ID NO :5中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 6)、和由SEQ ID NO 7中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO 8)。>41B10VH 核酸序列(SEQ ID NO 5)GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAAAGCCTGGGGGGTCCCTTAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGGTTGGCCGTATTAAAAGCAAAACTGATGGTGGGACAACAGACTACGTTGCACCCGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCAAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTATATTACTGTACCACATCGTATAGCAGTTACTGGTTCCCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA> 41B10VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 6)EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYVAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTSYSSYWFPYYFDYWGQGTLVTVSS> 41B10VL 核酸序列(SEQ ID NO 7)GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCACTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGAGAAAGCCCCTAAGTCCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGTATAATAGTTACCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA> 41B10VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 8)DIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPITFGQGTRLEIKThe 11C5抗体包括由SEQ ID NO :9中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID N0:10)、和由SEQ ID NO :11中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID N0:12)。11C5抗体的轻链可变区的氨基酸序列包括位于5’端以将残基转化为相应的人种系序列中发现的残基的突变。11C5抗体的轻链可变区氨基酸序列的非突变版本在SEQ ID NO :102中示出、11C5抗体的轻链可变区核酸序列的非突变版本在SEQ ID NO :103中示出。> 11C5VH 核酸序列(SEQ ID NO 9)CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCATCTATTATTTGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTAGGACAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACCCGTCCACGAACACAGTCTACATGGAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACGCGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGAATTTAGCAGTGGCTGGCTTGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 11C5VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 10)QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTIYYLHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGRTNYAQKFQGRVTMTRDPSTNTVYMELSSLTSEDAAVYYCARGEFSSGWLDYffGQGTTVTVS S> 11C5VL 核酸序列(SEQ ID NOjIllGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCATAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAATAGTTTCCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 11C5VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 12)DIQMTQSPSSVSASV⑶RVTITCRASQGISSWLAWYQHKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK>非突变 11C5VL 核酸序列(SEQ ID NO :102)GACATCGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTA
GGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCATAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAATAGTTTCCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA>非突变 11C5VL 氨基酸序列(SEQ ID NO :103)DIVMTQSPSSVSASV⑶RVTITCRASQGISSWLAWYQHKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK21B10抗体包括由SEQ ID NO 13中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 14)、和由SEQ ID NO 15中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO 16)。>21B10VH 核酸序列(SEQ ID NO 13)GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTGGTGGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCTATGTTTCGGGGACCTATTACAACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 21B10VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 14)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISGGSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAREGYVSGTYYNYYYGMDVffGQGTTVTVSS>21B10VL 核酸序列(SEQ ID NO 15)GAAATTGTGTTGACCCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC
CTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGTTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCACCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGTCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 21B10VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 16)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDAPNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWSLTFGGGTKVEIKIFl抗体包括由SEQ ID NO 17中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 18)、和由SEQ ID NO :19中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO 20)。IFl抗体的轻链可变区的氨基酸序列包括位于5’端以将残基转化为相应的人种系序列中发现的残基的突变。IFl抗体的轻链可变区氨基酸序列的非突变版本在SEQ ID NO :104中示出、和 IFl抗体的轻链可变区核酸序列的非突变版本在SEQ ID NO :105中示出。> IFlVH 核酸序列(SEQ ID NO 17)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGTCATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTCGTGGTGGTAACACATTCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGGACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGATGATCGGCGTATAGCAGCAGGTAGTTTTGACTATTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> IFlVH 氨基酸序列(SEQ ID NO 18)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYVMSWVRQVPGKGLEffVSAISGRGGNTFYADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMDSLRAEDTAVYYCAKDDRRIAAGSFDYffGQGTTVTVSS> IFlVL 核酸序列(SEQ ID NO 19)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGTCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> IFlVL 氨基酸序列(SEQ ID NO 20)AIQLTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDVS SLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK>非突变 IFlVL 核酸序列(SEQ ID NO :104)GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGTCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA>非突变 IFlVL 氨基酸序列(SEQ ID NO :105)DIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDVS SLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK2E12抗体包括由SEQ ID NO :21中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 22)、和由SEQ ID NO :23中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO 24) 0> 2E12VH 核酸序列(SEQ ID NO 21)GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCGGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTAGTAGTAG
TAGTGCCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCTATGCTTCGGGGAGGTATTACAACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 2E12VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 22)EVQLVESGGGLVQRGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWISYISSSSSAIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAREGYASGRYYNYYYGMDVffGQGTTVTVSS> 2E12VL 核酸序列(SEQ ID NO 23)GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTGGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGTCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCGGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAGCTGGTCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 2E12VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 24)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSVSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSWSLTFGGGTKVEIK5D3抗体包括由SEQ ID NO :25中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 沈)、和由SEQ ID NO :27中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO :28)。> 5D3VH 核酸序列(SEQ ID NO 25)GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCCGGCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCAGAGGCTAT
GCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCAAAAGATATGGTCTACGCTTTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 5D3VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 26)EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEffVSGISffNSGSRGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMVYALDVffGQGTTVTVSS> 5D3VL 核酸序列(SEQ ID NO 27)GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTTTTAGCGGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATACATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTACGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA> 5D3VL 核酸序列(SEQ ID NO 28)EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSFSGSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDTSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGTWTFGQGTKVEIK22F8抗体包括由SEQ ID NO : 中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 30)、和由SEQ ID NO 31中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO :32)。> 22F8VH 核酸序列(SEQ ID NO 29)GAGGTGCAGTTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTAGTGGTCGTGGTGGTAGCATATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATT
ACTGTGCGAAAGAGGAGGCTACCTGGGACTTTGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 22F8VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 30)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEffVSTISGRGGSIYYADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEEATffDFDYffGQGTTVTVSS> 22F8VL 核酸序列(SEQ ID NO 31)GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTTCTTAGCCTGGTTCCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA> 22F8VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 32)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSFLAWFQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK28B11抗体包括由SEQ ID NO :33中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 34)、和由SEQ ID NO 35中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO 36)。> 28B11VH 核酸序列(SEQ ID NO 33)CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAACTACTACATGACCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTAGTACTGGTGGTAACATCTACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCCAGAATTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATGGGGGTGTAATAATCTCAACTGCTATGTTTGACTATTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
> 28B11VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 34)QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMTWIRQAPGKGLEWISYISSTGGNIYYADSVKGRFTISRDNAQNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGVIISTAMFDYffGQGTTVTVSS>28B11VL 核酸序列(SEQ ID NO 35)GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCCTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGCTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 28B11VL 氨基酸序列(SEQ ID NO 36)AIQLTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRLSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK41A4抗体包括由SEQ ID NO :37中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 38)、和由SEQ ID NO 39中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO 40)。>41A4VH 核酸序列(SEQ ID NO 37)GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTGTGCCATGCACTGGGTCCGGCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAATGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCGTATACTATGCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAATTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTACAAAAGAAAAATACAACTGGAACGACGAGGGGGAATACTTCTACGGAATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA>41A4VH 氨基酸序列(SEQ ID NO 38)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDCAMHWVRQAPGKGLEffVSGISffNSGSVYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCTKEKYNWNDEGEYFYGMDVffGQGTTVTVSS> 41A4VL 核酸序列(SEQ ID NO :39)GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 41A4VL 氨基酸序列(SEQ ID NO :40)EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAS SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFGGGTKVEIK43G6抗体包括由SEQ ID NO :41中所示的核酸序列编码的重链可变区(SEQ ID NO 42)、和由SEQ ID NO :43中所示的核酸序列编码的轻链可变区(SEQ ID NO :44)。> 43G6VH3 核酸序列(SEQ ID NO 41)GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTGGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCTATGTTTCGGGGACCTATTACAACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA> 43G6VH3 氨基酸序列(SEQ ID NO 42)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKG
LEWVSYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAREGYVSGTYYNYYYGMDVffGQGTTVTVSS> 43G6VL3 核酸序列(SEQ ID NO :43)GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGTTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCT GGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCACCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGTCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA> 43G6VL3 氨基酸序列(SEQ ID NO :44)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDAPNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWSLTFGGGTKVEIK本发明的huIL_17F抗体还包括，例如表1中所示的重链互补决定区(VH OTR)、表 2中所示的轻链⑶R(VL⑶I )，及其组合。表1.来自结合和中和IL-17F生物活性的抗体克隆的VH⑶R序列
权利要求
1.一种分离的全人单克隆抗IL-17F抗体或其片段，其中所述抗体包含(a)Vh CDRl 区，其包含 SEQ ID NO :45、48、51、64、67 或 70 的氨基酸序列；(b)VHCDR2 区，其包含 SEQ ID NO :46、49、52J4、62、65、68、71 或 73 的氨基酸序列;(c)VHCDR3 区，其包含 SEQ ID NO :47、50、53、55、63、66、69 或 72 的氨基酸序列;(d)VLCDRl 区，其包含 SEQ ID NO :74、77、80、85、91 或 94 的氨基酸序列；(e)VLCDR2 区，其包含 SEQ ID NO :75、78、81、83、86、92 或 96 的氨基酸序列；及(f)VlCDR3 区，其包含 SEQ ID NO :76、79、82、84、93、95、97、98 和 99 的氨基酸序列，其中所述抗体结合IL-17F。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体不结合IL-17A同二聚体。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是IgG同种型。
4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是IgGl同种型。
5.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变序列，其包含选自SEQID N0:10、14、18、22、26、30、34、38和42的氨基酸序列；和轻链可变序列，其包含选自SEQ ID NO :12、16、20、24、28、32、36、40 和 44 的氨基酸序列。
6.一种分离的全人单克隆抗体，所述全人单克隆抗体包含重链可变序列，其包含SEQ ID NO :10、14、18、22、26、30、34、38和42的氨基酸序列；和轻链可变序列，其包含SEQ ID NO :12、16、20、M、28、32、36、40和44的氨基酸序列，其中所述抗体结合IL-17F。
7.根据权利要求6所述的抗体，其中所述抗体不结合IL-17A同二聚体。
8.根据权利要求7所述的抗体，其中所述抗体是IgG同种型。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的抗体和载体。
10.一种药物组合物，其包含权利要求6所述的抗体和载体。
11.一种减轻受治疗者中与类风湿性关节炎、克罗氏病、银屑病、多发性硬化、慢性阻塞性肺部疾病或哮喘相关的临床适应症的症状的方法，所述方法包括以足以缓解与类风湿性关节炎、克罗氏病、银屑病、多发性硬化、慢性阻塞性肺部疾病或哮喘相关的临床适应症的症状的量给需要其的受治疗者施用IL-17F的拮抗剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受治疗者是人。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述拮抗剂是单克隆抗体或其片段。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述单克隆抗体是根据权利要求1所述的抗体或其片段。
15.一种减轻自身免疫性疾病或炎性病症的症状的方法，所述方法包括以足以缓解受治疗者中自身免疫性疾病或炎性病症的症状的量给需要其的受治疗者施用根据权利要求1 所述的抗体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受治疗者是人。
17.一种减轻关节炎疾患的症状的方法，所述方法包括以足以缓解受治疗者中关节炎疾患的症状的量给需要其的受治疗者施用根据权利要求1所述的抗体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受治疗者是人。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述关节炎疾患是自身免疫性关节炎疾患。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述关节炎疾患是类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明提供识别IL-17F和/或异二聚体IL-17A/IL-17F复合体但不识别IL-17A的全人单克隆抗体。本发明还提供使用这种单克隆抗体作为治疗剂、诊断剂和预防剂的方法。
文档编号C07K16/24GK102458437SQ201080029508
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月5日 优先权日2009年5月5日
发明者F.鲁索, K.马斯特纳克 申请人:诺维莫尼公司