专利名称：黄素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄素衍生物及其用途和用作核开关配体和/或抗感染药的组合物。本发明还提供新黄素衍生物的制备方法。
背景技术：
在过去的几十年中抗生素耐药性的快速增长率已经引起严重关切，即目前可利用的抗生素治疗选项很快将是无效的。由于抗生素的广泛应用以及细菌耐药性的快速增长率，且与此形成鲜明对比的是可用于治疗的化学平台已几十年，所以必须研发新药以抵抗细菌病原体。在许多细菌和真菌中，称作核开关的RNA结构调节对存活或毒力而言关键的各种基因的表达。典型地，位于一些mRNA的5’-未翻译区(5’-UTR)内的每种已知类型的核开关成员可以折叠成不同的三维结构受体，其识别特定有机代谢物。当相关代谢物以足够高的浓度在mRNA转录过程中存在时，核开关受体结合该代谢物并且诱导阻止开放读码框(ORF) 表达的新生mRNA的结构改变，由此改变基因表达。在没有相关代谢物的存在下，核开关折叠成不干扰ORF表达的结构。已经报道了 16种不同类型的核开关。每种类型的核开关成员结合相同的代谢物并且共有高度保守的序列和二级结构。已经鉴定了如下的核开关基序，其结合硫胺素焦磷酸盐(TPP)、黄素单核苷酸(FMN)、甘氨酸、鸟嘌呤、3' -5'-环二鸟苷酸(C-二-GMP)、钼辅因子、葡糖胺-6-磷酸(GlcN6P)、赖氨酸、腺嘌呤和adocobalamin(AdoCbl)核开关。另夕卜，已经鉴定了识别S-腺苷甲硫氨酸(SAM) I、II和III、IV的4种不同核开关基序和识别 pre-queosine-1 (PreQl)的两种不同基序。还鉴定了与已知核开关类型结合的几种抗代谢物配体，包括结合TPP核开关的吡啶硫胺焦磷酸盐(PTPP)、结合赖氨酸核开关的L-氨基乙基半胱氨酸(AEC)和DL-4-^i溶菌素和结合FMN核开关的玫瑰黄色素和FMN。核开关-受体在接近蛋白质复杂性和选择性水平的界面上结合其相应配体。这种高度特异性相互作用使得核开关能够区分配体的最紧密相关的类似物。例如，来自枯草杆菌(Bacillus subtilis) 的结合鸟嘌呤的核开关的受体形成三维结构，使得配体几乎被完全包封。鸟嘌呤位于两种芳香碱基之间，并且鸟嘌呤的各极性官能团与围绕它的4个其他核开关核苷酸氢键键合。 这种特异性水平使得核开关能够区分最紧密相关的嘌呤类似物。类似地，对结合SAM的核开关的研究揭示出SAM的几乎每个官能团在结合配体方面都是关键的，从而使得它能够区分高度类似的化合物，例如S-腺苷高半胱氨酸(SAH)和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，它们仅有一个甲基不同。同样，TPP核开关包含一个识别4-氨基-5-羟基甲基-2-甲基嘧啶(HMP) 部分、而不是噻唑部分的每个极性官能团的亚结构域和另一个与两个金属离子和几个水分子配位以结合配体的带负电荷的焦磷酸盐部分的亚结构域。与TPP类似，鸟嘌呤和SAM核开关、FMN核开关形成对天然代谢物FMN具有高度特异性的受体结构。这种高度特异性相互作用使得能够设计用于调节特定基因的小分子。FMN核开关是本发明特别关注的，因为据认为该核开关结合黄素单核苷酸(FMN) 并抑制负责核黄素和FMN生物合成的酶的表达。核黄素是水溶性维生素，其被黄素激酶和 FAD合酶转化成辅因子FMN和FAD，它们是与对所有活有机体而言至关重要的能量代谢和脂肪、酮类、碳水化合物和蛋白质代谢有关的必不可少的辅因子。尽管脊椎动物依赖于从其肠中摄取维生素作为核黄素来源，但是大部分原核生物、真菌和植物合成存活必不可少的核黄素。因此，提示对FMN核开关有选择性的化合物可能是通过停止对生存和毒力至关重要的核黄素生物合成而对抗细菌病原体的有用靶标。此外，目前在人中没有鉴定出FMN、TPP 的实例、也没有鉴定出任何其他核开关类型。因此，核开关显示出提供研发选择性抗病原体药物的潜能。此外，在艰难梭菌(C. difficile)中发现的⑶3299核开关是本发明所特别关注的。因此，本发明的目的在于提供用于靶向FMN和/或CD3299核开关和/或对各种细菌菌株有活性的新的黄素衍生物，以及包括施用黄素衍生物的治疗感染的方法。发明概述在第一方面，本发明提供游离或盐形式的式Q化合物
权利要求
1.游离或盐形式的式Q(i)化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是游离或盐形式的式Q-I (i)化合物
3.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是游离或盐形式的式Q-II(i)化合物
4.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是游离或盐形式的式Q-III (i)化合物
5.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是游离或盐形式的式Q-IV(i)化合物
6.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是游离或盐形式的式Q-V(i)化合物
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是游离或盐形式的式I(B)化合物
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中所述化合物选自游离或盐形式的式 Q. 35、Q. 36、Q. 37、Q. 38、Q. 39、Q. 40 或 Q. 41 中所述的任何化合物。
9.游离、盐或前药形式的式I(A)(i)化合物
10.游离、盐或前药形式的式II(A)化合物
11.根据权利要求10的化合物，其选自游离、药学上可接受的盐形式的式2.8中所述的任一化合物。
12.游离或盐形式的式II(B)化合物
13.根据权利要求12的化合物，其中所述式II(B)化合物选自游离或盐形式的式 3. 51、3. 52、3. 53或3. 54中所述的任何化合物。
14.根据权利要求12或13的化合物，其中所述式II(B)化合物选自游离或盐形式的任何下列化合物
15.游离或盐形式的式III(B)化合物
16.根据权利要求15的化合物，其中所述式III(B)化合物选自游离或盐形式的任何下列化合物
17.选自游离或盐形式的任何下列化合物的式IV(B)化合物
18.选自游离或盐形式的任何下列化合物的式V(B)化合物
19.治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括向有需要此治疗的患者施用有效量的化合物，所述化合物选自游离或药学上可接受的盐形式的任何下列化合物 a)式Q化合物
20.根据权利要求19的方法，其中所述感染是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染。
21.根据权利要求19-20中任一项的方法，其中所述细菌感染选自艰难梭菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、 土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、 酿脓链球菌和布氏疏螺旋体。
22.根据权利要求19-21中任一项的方法，其中所述细菌感染是艰难梭菌感染。
23.根据权利要求19-21中任一项的方法，其中所述细菌感染是金黄色葡萄球菌感染。
24.根据权利要求19-23中任一项的方法，其中所述感染是由对不是核开关配体的药物耐药的病原体引起的。
25.根据权利要求19-24中任一项的方法，其中所述感染是对一种或多种选自下列的药物耐药的感染青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。
26.根据权利要求25的方法，其中所述感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
27.根据权利要求19-M中任一项的方法，其中所述感染是耐氟喹诺酮(例如耐环丙沙星和/或左氧氟沙星)、耐甲硝唑和/或万古霉素的艰难梭菌感染。
28.根据权利要求19-27中任一项的方法，其中所述化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式Q化合物。
29.根据权利要求19-27中任一项的方法，其中所述化合物选自游离或药学上可接受的盐形式的式Q. 35、Q. 36、Q. 37、Q. 38、Q. 39、Q. 40或Q. ·41中任一式所述的化合物。
30.根据权利要求19-27中任一项的方法，其中所述化合物选自游离或药学上可接受的盐形式的式Q. 41中所述的化合物。
31.根据权利要求19-27中任一项的方法，其中所述化合物是游离或药学上可接受的盐形式的式II化合物。
32.药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-18中任意一项的化合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
33.19中所述的化合物或根据权利要求32的药物组合物在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
34.根据权利要求33的用途，其中所述感染是由一种或多种下列细菌引起的感染艰难梭菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和布氏疏螺旋体。
35.权利要求19中任何一式所述的化合物或根据权利要求32的药物组合物在制备治疗或预防疾病、疾患或感染的药物中的用途，所述疾病、疾患或感染选自炭疽、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疔、蜂窝织炎毛囊炎、疖、痈、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻、结膜炎和艰难梭菌相关的疾病(CDAD)。
36.治疗或预防植物中的细菌感染的方法，该方法包括向所述植物施用有效量的游离或药学上可接受的盐形式的根据权利要求19中任一式的化合物。
全文摘要
本发明涉及新黄素衍生物和其它黄素衍生物及它们的用途和用作核开关配体和/或抗感染药的组合物。本发明还提供新黄素衍生物的制备方法。
文档编号C07D237/00GK102471283SQ201080029530
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月30日 优先权日2009年6月30日
发明者A·拉夫顿, A·拜罗, B·R·伊万斯, B·R·狄克逊, D·奥斯特曼, D·昂德伍德, D·穆恩, F·希尔沃利诺, H·J·朔斯塔莱兹, H·考尔, J·A·雷比, J·伯曼, J·威尔森, J·明, K·F·布鲁恩特, M·纳维阿, N·巴布拉斯, P·A·阿里斯托夫, P·D·G·克伊施, P·威肯斯, R·A·克鲁西尔, S·埃沃拉, T·R·贝利奥蒂, V·彭 申请人:佰欧莱利克斯公司