专利名称：适用于治疗响应于调节血清素5-ht6受体的疾病的苯磺酰基苯胺化合物的制作方法
适用于治疗响应于调节血清素5-HT6受体的疾病的苯磺酰
基苯胺化合物
背景技术：
本发明涉及新的苯磺酰基苯胺化合物、含有它们的药物组合物及其用于治疗的用途。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且特别适用于治疗响应于调节血清素5-HT6受体的疾病。血清素(5-羟基色胺，5-HT)，一种单胺神经递质和局部激素，由色氨酸羟基化和脱羧生成。最大浓度发现于胃肠道的肠嗜铬细胞，其余主要存在于血小板和中枢神经系统 (CNS)。5-HT涉及大量生理和病理生理途径。在外周，它收缩许多平滑肌，并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，相信它涉及多种功能，包括控制食欲、情绪、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和疼痛感觉。分泌5-HT的神经元称为血清素能。5-HT的功能在与特异性(血清素能)申经元相互作用时发挥。到现在为止，已鉴别七个类型的5-HT受体5-Η \ (具有亚型5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β、 5-HT1d、5-HT1e 和 5-HT1F)、5-HT2 (具有亚型 5-HT2A、5_HT2B 和 5_HT2C)、5-HT3、5-HT4、5_HT5 (具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。这些受体的大多数偶联到影响腺苷酸环化酶或磷脂酶C γ活性的G-蛋白。人5-HT6受体明确偶联到腺苷酸环化酶。它们遍布脑的边缘、纹状体和皮层区域分布，并且显示与抗精神病药的高亲合性。预料由适合的物质调节5-HT6受体改善某些疾病，包括认知功能障碍，如记忆、认知和学习缺陷，特别与阿尔茨海默病、年龄相关的认知衰退和轻微认知障碍相关；注意力缺陷疾病/过动综合征；人格障碍，如精神分裂症，特别是与精神分裂症相关的认知缺陷； 情感障碍，如抑郁、焦虑和强迫症；动作或运动障碍，如帕金森病和癫痫病；偏头痛；睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱)；摄食障碍，如厌食和贪食；某些胃肠紊乱，如过敏性肠综合征；与神经变性相关的疾病，如中风；脊柱或头创伤和头损伤，如脑积水；成瘾疾病和肥胖症(参见，例如 A. Meneses，Drug News Perspect 14 (7) (2001) 396-400 页和其中引用的文献； J. Pharmacol. Sci. Vol. 101 (Suppl. 1)，2006，1 页)。在临床前和临床研究中发现，5HT6-受体的调节剂，如PRX_07034(Epix !Pharmaceuticals)，在认知功能障碍(特别与阿尔茨海默病或精神分裂症相关)的治疗或者在肥胖症的治疗中特别有用(参见，例如http://WWW. epixpharma. com/products/prx-07034. asp)。WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US2003/0069233、WO 02/08179、W0 02/92585和WO 2006/010629公开具有5HT6受体拮抗剂活性的某些苯磺酰基苯胺化合物，并提出这些将化合物用于治疗对用5HT6受体拮抗剂治疗敏感的医学疾病，如某些CNS疾病、药物滥用、ADHD、肥胖症和II型糖尿病。WO 2004/080986和WO 03/014097 描述某些二芳基砜化合物，提出将这些化合物用于治疗对用5HT6受体拮抗剂治疗敏感的医学疾病，如某些CNS疾病、药物滥用、ADHD、肥胖症和II型糖尿病。WO 2008/087123提出用于预防复发为成瘾的具有5HT6受体拮抗剂活性的化合物。然而，仍需要提供对5-HT6受体具有高亲合性并且对此受体显示高选择性的化合物。特别地，该化合物应对以下受体具有低亲合性肾上腺素能受体，如Q1-肾上腺素能受体；组胺受体，如H1-受体；和多巴胺能受体，如D2-受体，以避免或减小与调节这些受体相关的显著副作用，如体位性低血压、反射性心动过速、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用或与α r肾上腺素能受体阻断有关的眩晕的强化、体重增加、镇静、瞌睡或与H1-受体阻断有关的中枢抑制药的强化、或锥体束外运动障碍(如张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔唇综合征)或内分泌作用(如催乳激素升高)(乳溢、男子女性型乳房、月经变化、男性性功能障碍)，其与D2-受体阻断有关。本发明的一个目的是提供对5-HT6受体具有高亲合性的化合物。本发明的另一个目的是提供选择性结合到5-HT6受体的化合物。所述化合物也应具有良好的药理学情况(profile)，例如良好的生物利用率和/ 或良好的代谢稳定性。发明概述现已发现，本文限定的式(I)和(Γ )的苯磺酰基苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物以令人惊讶和意外的程度显示选择性结合到5-HT6受体。因此， 本发明涉及式(I)和(Γ )的化合物、其生理学上可耐受的酸加成盐、式(I)或(Γ )的 N-氧化物和所述N-氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐
权利要求
1.式I和Γ的苯磺酰基苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物， R5
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2为甲基。
5.权利要求4的化合物，其中携带R2的碳原子具有S-构型。
6.权利要求4的化合物，其中携带R2的碳原子具有R-构型。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为甲基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为氢或C1-C3烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R4为氢。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为氢。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5为甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为氢。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2、R5和R6为氢，R3为甲基，R4为氢或C1-C3焼基。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团位于苯环上相对于磺酰基的邻位。
15.权利要求1至13中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团位于苯环上相对于磺酰基的间位。
16.权利要求1至13中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团位于苯环上相对于磺酰基的对位。
17.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
18.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物用于治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾疾病或肥胖症的医学疾病。
19.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1至16中任一项的化合物与任选至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质。
20.一种治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾疾病或肥胖症的医学疾病的方法，所述方法包含给予需要的受试者有效量的至少一种权利要求1至16中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中医学疾病为中枢神经系统疾病。
22.权利要求21的方法，所述方法用于治疗认知功能障碍。
23.权利要求21的方法，所述方法用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
24.权利要求21的方法，所述方法用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍。
25.权利要求20的方法，其中医学疾病为成瘾疾病。
26.权利要求20的方法，其中医学疾病为肥胖症。
27.权利要求1至16中任一项的化合物用于制备药物组合物的用途。
28.权利要求1至16中任一项的化合物用于制造用于治疗权利要求20至沈中任一项的医学疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I和I′的新的苯磺酰基苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且特别适用于治疗响应于调节血清素5-HT6受体的疾病。式(I)(I’)其中n为1或2；R1为氢或甲基，并且位置邻近基团R1；R2为氢或甲基；R3为C1-C3烷基；R4为氢、C1-C4烷基、环丙基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6为氢、氟或氯。
文档编号C07D243/08GK102459200SQ201080030314
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月29日 优先权日2009年4月30日
发明者A·豪普特, A·贝斯帕洛夫, A-L·雷洛, B·福格, F·波尔基, G·巴克菲施, J·德尔泽, K·德雷舍尔, K·维克, L·昂格, M·张 申请人:雅培制药有限公司, 雅培股份有限两合公司