专利名称：非极性和极性离去基团的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及药物的制备。特别地，本发明涉及这样的方法和试剂盒，其用于通过亲核试剂X对包含离去基团Lm的前体靶向载体进行有效的“液相”亲核取代反应，以获得靶向载体，其中所述离去基团Lm具有增加的亲脂性。本发明的方法和试剂盒允许从仍然包含所述离去基团Lm的未反应前体和副产物简单地纯化期望的药物载体-X。
背景技术：
在包括放射性卤代的药物在内的许多药物的制备中，如方案Ia所示的亲核取代反应是有用且常用的。方案Ia X+ 载体-L--^载体-X+L其中载体为靶向载体，X为亲核试剂，并且L为离去基团。例如，US 5，565，185公开了一种通过卤去甲锡烧基化(halodestannylation)来放射性标记间碘苄基胍(MIBG)的非载体方法。然而，该方法的缺点在于许多杂质保留在包含放射性标记的MIBG的溶液中。特别地，毒性锡副产物保留在溶液中，并且必须在放射性标记的MIBG使用之前将其分离。必须建立除去诸如过量前体等副产物的策略，以用于成功(放射性)合成以及随后安全给予临床所关注的化合物。通常这样的反应使用的非放射性有机前体的量相对于所用的放射性标记剂的量是大大过量的。在将放射性标记的化合物施用于患者进行诊断和/ 或治疗应用前，必须将过量前体除去。在放射性卤素药物中，利用例如氧化铝固相提取，通常可以容易地将X与反应混合物中的其他分子分离。而且，本领域技术人员通常了解利用标准纯化步骤除去诸如 11C-化合物等其他放射性标记的亲核分子(species)或亲核化合物的方法。 然而，通常更难以将载体-X与载体-L分离。在许多情况下，将载体-X与未标记的靶向载体-L分离是非常重要的，因为载体-L可以与载体-X竞争其靶标并因而干扰载体-X 与其靶标的结合。如果发生这种竞争，则可能导致放射性药物并非最佳的性能特征。对于受体结合(即特异性靶向)的放射性药物更是如此。从载体-L纯化载体-X通常通过使用诸如HPLC等色谱纯化方法完成。然而，这种技术要求特殊的装置而且是繁琐且耗时的。考虑到大部分临床上使用的放射性同位素的半衰期，期望在向患者给药之前尽可能快速地完成放射性同位素的合成和纯化。例如，18F的半衰期为110分钟，因此在临床使用的1小时内合成和纯化18F-标记的靶向载体。鉴于以上情况，非常明显，本领域需提供快速且有效地从最终药物载体-X分离不期望分子的纯化技术。从用于肽合成的Merrifield方法开始，已经向许多合成方法中引入不溶性聚合物支持物以促进产物纯化。在固相肽合成方法中，如方案加所示，取代反应的亲核体共价连接至固相树脂。取代反应后，通过过滤很容易从树脂结合的产物树脂-χ-载体分离过量的载体-L和脱离的离去基团L。方案2a 载体-L+树脂-X--^树脂-X-载体+L
权利要求
1.一种通过式I化合物的直接亲核放射性氟化来制备式II化合物的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物的IogD与所述式II化合物的IogD 之间的差异大于2，更优选大于4。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述Lm为磺酸酯衍生物。
4.如权利要求1至3之一所述的方法，其中式I化合物选自包括以下化合物的组
5.一种用于将式II化合物与式I化合物和来自如权利要求1至4之一所述的亲核取代反应的副产物分离的方法。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述式II化合物通过固相萃取、过滤、沉淀、蒸馏或液-液萃取与所述式I化合物分离。
7.式I化合物载体一
8.如权利要求7所述的方法，其中所述式I化合物的IogD与所述式II化合物的IogD 之间的差异大于2，更优选大于4。
9.如权利要求7所述的化合物，其为其中所述载体为靶向载体
10. 一种改变的离去基团Lm，其选自
11. 一种通过将式III的化合物与载体反应以获得如权利要求7所述的式I化合物的方法，RI-Lmi(III), 其中Rl为卤化物，并且共价结合至S* ；并且
全文摘要
本发明提供用于制备和纯化药物的新且有利的方法。所述方法包括亲核反应，其中亲核反应中的载体的改变的离去基团LM具有增加的亲脂性，所述方法提供方便且省时的方法以从未反应的前体、载体-LM和副产物LM中纯化产物。
文档编号C07D213/643GK102471176SQ201080031201
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月6日 优先权日2009年7月11日
发明者B·S·李, D·Y·池, H·S·吉, J-S·吕, K·格雷厄姆, M·贝恩特, S·J·吴, S·J·李, S·S·欣德 申请人:拜耳医药股份有限公司