专利名称：1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
1 - ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3- [5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法本发明涉及一种获得1_( β -D-吡喃葡糖基(gluCOpyranOSyl))-4-甲基-3_[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物晶体的结晶方法，该晶体具有窄的粒度分布和改善的可流动性、松散密度和振实密度(bulk and tap density)性质。化合物1-(β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4_氟苯基)_2_噻吩基甲基]苯是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)的抑制剂并因此具有治疗糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症等的治疗用途。该混合物在W0-2005/0123^中被描述为具有以下结构的化合物(84)
权利要求
1.一种制备1-( β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物晶体的方法，其中1- ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在溶剂系统中的结晶悬浮液经历至少一个温度振荡事件和至少一个机械粒径减小事件。
2.依据权利要求1的方法，其中的温度振荡事件包括加热阶段和相应的冷却阶段。
3.依据权利要求2的方法，其中的加热阶段先于冷却阶段。
4.依据权利要求3的方法，其中的机械粒径减小通过湿磨法实施。
5.依据权利要求4的方法，其中的温度振荡事件先于机械粒径减小事件。
6.依据权利要求4的方法，其中的温度振荡事件和机械粒径减小事件彼此独立地重复发生。
7.依据权利要求1至6中任一项的方法，其中的溶剂系统是有机溶剂或有机溶剂的混合物，其中1- ( β -D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3- [5- (4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在温度振荡事件的最低和最高温度之间的可溶性具有大的差异。
8.依据权利要求7的方法，其中的溶剂系统选自乙酸乙酯、乙酸1-甲基乙酯，或其混合物，且所述溶剂系统任选包含最高至20%的水。
9.权利要求1的方法包括以下连贯步骤a)在使化合物(I)全部可溶的浓度和温度条件下，制备化合物(I)在溶剂系统中的溶液；b)冷却所述溶液至该溶液处于亚稳区的温度；c)用化合物(I)的晶体接种化合物(I)溶液；d)冷却化合物(I)溶液获得化合物(I)的结晶的悬浮液；e)使用剪切机使如此形成的该结晶悬浮液经历机械粒径减小；f)加热化合物(I)的结晶悬浮液以使细微粒子溶解；g)重复步骤d)、e)和f)从1至5次；h)使化合物(I)的结晶悬浮液冷却至室温或更低；i)滤出如此形成的化合物(I)的晶体。
10.依据权利要求9的方法，其中在步骤a)中的溶剂系统是乙酸-1-甲基乙酯和水的混合物。
11.依据权利要求10的方法，其中在步骤b)中的温度是M°C。
12.依据权利要求11的方法，其中在步骤d)中的化合物(I)溶液的冷却依据三次方非线性温度下降进行。
13.依据权利要求12的方法，其中在步骤f)中的化合物(I)的结晶悬浮液被加热至 55 °C。
14.依据权利要求13的方法，其中步骤d)、e)和f)重复1次。
15.依据权利要求14的方法，其中在步骤h)中的化合物(I)的结晶悬浮液冷却至0°C。
全文摘要
本发明涉及获得具有窄的粒度分布和改善的可流动性、松散密度和振实密度的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物结晶的结晶方法。
文档编号C07D309/10GK102482250SQ201080031854
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月10日
发明者G·J·P·席尔德曼斯, R·德凯泽, T·J·L·拉梅洛 申请人:詹森药业有限公司