专利名称：制备n-取代吡啶鎓化合物的方法和物质的制作方法
制备N-取代吡啶鐺化合物的方法和物质
背景技术：
本发明涉及一种通过五次甲鐺前体和伯胺反应合成N-取代羧化吡啶鐺化合物的方法。在该反应中，形成N-取代羧化吡啶鐺的杂环。吡啶鐺化合物是特别令人感兴趣的，例如，在药物设计中，或作为常见的有机合成中间体，特别是在天然产物合成中(Cheng，W. -C.和Kurth，M. J.，Organic Preparations and Procedures International 34(2002)585-608)。本发明所述的这类取代吡啶鐵化合物分别在合成NAD和carba-NAD中有重要的应用。制备取代吡啶鐺化合物的标准合成路线是通过烷基化吡啶衍生物。但是，这个反应仅适用于用卤代伯烷的情况。当使用卤代仲或叔烷时，消除作为不希望的副反应发生，而且产率通常低。另外，当烷基化是由卤原子连接不对称碳原子的卤代烷进行时，外消旋化会发生在亲核取代反应过程中。所有这些局限被使用“Zincke反应”而克服，该反应是基于Zincke盐和烷基或芳香基胺的反应。Zincke盐是活化的吡啶鐺盐，能够和伯胺(R-NH2)反应，其中分别在2或6 位的氮，开环被诱导，依次接着是闭环形成R取代的吡啶鐺化合物。Zincke反应也可以由胼，羟胺和羧酸酰胼完成。这类Zincke反应用于溶液和固相有机合成中(Eda，M.et al., J. Org. Chem. 65 (2000) 5131-5135)。在该技术领域中制备所需的Zincke盐的主要途径是用吡啶衍生物和2，4 二硝基卤代苯反应，优选2，4 二硝基氯苯和2，4 二硝基溴苯。从上文关于本领域方法的状态的描述中显而易见的是，目前使用的活化剂有毒性，爆炸性或其它危险，因此限制在小范围的研究应用。已经有零散的在一个环境友好的条件下完成Zincke反应的尝试，例如，用微波协助合成。但是，这种尝试仍旧依赖于爆炸性的二硝基苯基化合物，而且无法在不使用昂贵的预防措施的情况下扩大反应(Viarma， G. H. R.等，Letter in Organic Chemistry 5(2008)396—398)。所以，很必要改善N-取代吡啶鐺化合物的合成，例如，通过避免危险的活化试剂。 新的较少危险的方法应当考虑到更安全的制备程序，并且更简单，较少危险，并且在更大数量级更有效制备所述化合物。已知很多2-烷基氨基戊二烯亚胺衍生物和NH40Ac或伯胺(R-NH2)在酸性条件下反应，分别得到相应的3-烷基化吡啶，1-R-3-烷基取代吡啶鐺化合物。必需的2-烷基氨基戊二烯亚胺化合物可以由醛的N-叔丁基亚氨衍生物获得，用LDA去质子化，并和长春米定鐺(vinamidinium)反应(ffypych, J. C.等，J. Org. Chem. 73(2008) 1169-1172)。但是，这种方法的应用有令人遗憾的局限。没有反应基团，例如酯官能团，能够导入氨基戊二烯亚胺体系的2位，而这是例如合成烟酸酯衍生物不可或缺的。一个完整的新途径由本发明提供。我们惊奇的发现例如五次甲鐺盐5- 二甲基氨基-4-甲氧基羰基-戊-2，4_ 二甲基-亚二烯四氟硼酸铵和不同伯胺(R-NH2) —步环化得到相应的I-R-取代烟酸甲酯。使用这种方法，能够得到例如烟酰胺“carbar核苷”，(3_氨基甲酰((1R，2S，3R，4R) -2，3- 二羟基-4-羟甲基-环戊基)-吡啶鐺；氯盐)一种合成NAD的carta类似物中的前体。在本发明所述的一种方法中首先提供一种氨基戊二烯亚胺鐺化合物。该化合物后续的和伯胺(Re-NH2)反应得到相应的1-R6-取代的吡啶鐺化合物。本文公开的方法避免了上文所述的危险的活性试剂。另外，N-取代吡啶鐺衍生物的形成也几乎可以量化并且能够容易按比例扩大。在所有这些发现的基础上，很多本领域中已知的问题能够被避免和克服。发明概述本发明涉及一种合成N-取代吡啶鐺-3羧酸酯的方法，包括步骤a)提供一种五次甲鐺(pentamethinium)盐，b)使步骤a)的五次甲鐺盐和伯胺反应，以及c)从而得到 N-取代吡啶鐺-3羧酸酯。发明详述本发明的第一个实施方式涉及合成一种N-取代吡啶鐺-3羧酸酯的方法，包括步骤a)提供一种五次甲鐺盐，b)使步骤(a)的五次甲鐺盐和伯胺反应，以及c)从而得到 N-取代吡啶鐺-3羧酸酯。本发明的一个优选实施方式涉及一种合成N-取代羧酸吡啶鐺化合物的方法，包括步骤(a)提供一种如式I的五次甲鐺盐
式I
权利要求
1.一种合成N-取代羧化吡啶鐺化合物的方法，包括步骤a)提供一种如式I的五次甲鐺盐
2.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中伯胺和相应的质子化胺都存在。
3.权利要求2的方法，其中伯胺和其相应的质子化胺的比例从2 1到1 50。
4.权利要求2的方法，其中伯胺和其相应的质子化胺的比例从1 1到1 20。
5.权利要求1的方法，其中Rl是0CH3。
6.权利要求1的方法，其中R2到R5是甲基。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中式II的伯胺是2，3_二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷。
8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中式II的伯胺是(lR，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷。
全文摘要
本发明涉及一种通过五次甲鎓前体和伯胺反应合成N-取代羧化吡啶鎓化合物的方法。在该反应中，形成N-取代烷氧羰基吡啶鎓杂环。
文档编号C07D213/80GK102471272SQ201080033435
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月23日 优先权日2009年7月27日
发明者D·海因德尔, P·格鲍尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司