专利名称：用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及5_(十四烷基氧基)-2-呋喃羧酸(TOFA)类似物在治疗诸如痤疮和油性皮肤的以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态中的用途。本发明还涉及包含用于治疗诸如痤疮和油性皮肤的以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态的TOFA类似物的药物和皮肤病学组合物。
背景技术：
诸如寻常性痤疮(痤疮)的功能亢进性皮脂腺病症是影响许多人的常见皮肤疾病状态。通常，痤疮在青春期开始时发生并在14岁至19岁处于发病率高峰期。痤疮的患病率在三十岁中期大幅降低。痤疮的发病机理是多方面的，包括伴随皮脂溢出、异常角化细胞增殖/脱落和促进局部炎症变化的细菌定植的皮脂腺功能亢进(增加的皮脂产生)。由于青春期雄性激素产生的激增，随着毛囊上皮层的异常脱落发生增加的皮脂产生。该皮脂和细胞碎片的混合物是粉刺的基本成分，其为厌氧革兰氏阳性菌痤疮丙酸杆菌 (Propionibacterium acnes) (P. acnes)的生长提供了理想的环境，所述厌氧革兰氏阳性菌是正常皮肤菌丛的一部分并是炎性痤疮的主要促成因素。随后，细菌衍生的趋化因子和促炎介体促进局部发炎反应。痤疮的临床表现从轻度痤疮的开放性粉刺(白头)和闭合性粉刺(黑头)至重度炎性痤疮的丘疹、脓疱、囊肿以及囊状或混合病变。痤疮病变通常在面部、上背部、胸部和上臂上发生。痤疮的临床病程渐渐增大并消失。疾病状态的严重程度受多种因素影响，包括季节和心理影响以及习惯性控制其病变的患者的自身诱导的损伤。尽管通常过程短暂，但中度至重度炎性痤疮表现出可能对患者产生长期影响的真正的疾病状态，其包括但不限于社交障碍心理损害和损毁外形的身体疤痕。用于治疗中度至重度痤疮的大量治疗方法是可使用的。这些治疗方法可影响疾病状态的特定方面或在一些情况下影响若干致病因素。然而，在目前可使用的痤疮治疗方法中存在重大缺陷。皮肤病治疗对轻度至中度痤疮并不完全有效并且在这些治疗方法中使用的多种试剂产生皮肤刺激。使用皮肤病类视黄醇和过氧化苯甲酰的治疗方法通过去除粉刺、杀灭细菌和/或减少发炎而对轻度至中度痤疮是有效的。使用皮肤或口服给予的抗生素的治疗方法通过抗生素的抑菌和消炎活性而可用于治疗轻度至中度痤疮。通常，口服抗生素不产生令人满意的病灶清除。通常，用于治疗痤疮的口服抗生素是慢作用的并对最佳效果需要3-6个月的治疗时间。因此，依从性可能困难，特别是在年轻患者中。长期使用抗生素还与细菌幽灵的抗生素耐药性有关。基于它们各自对皮脂腺的抗菌光动力学或热效应，诸如420-nm蓝光或1450-nm热激光的光类治疗方法能用于治疗轻度至中度痤疮。根据现有指导方针，针对患有中度至重度痤疮的个体的治疗方案的选择是口服结合诸如类视黄醇的皮肤病试剂的抗生素。对于患有顽固性结节性痤疮的患者，一线治疗可由诸如爱优痛 (Accutane ) (13-顺式-视黄酸)的口服类视黄醇组成。爱优痛 对皮脂腺具有强烈的抑制作用并因此用于去除粉刺、减少发炎和抑制增殖、分化以及皮脂腺内的脂肪生成。此外，爱优痛 还用于治疗处于身体或心理疤痕危险中的患者的中度或重度痤疮。爱优痛《证实对治疗痤疮有效具有长久历史。大多数使用爱优痛@治疗的个体经历3-6 个月每日给药后症状缓解。在一些情况下，治疗产生长期效益并可能有疗效。另一方面，爱优痛 是公认的致畸剂并公知产生重大的全身副作用，包括提高的精神抑郁的风险、增加的血脂水平和有害的粘膜皮肤变化。爱优痛《对皮脂腺活性强烈的抑制作用清楚地将其与皮肤病类视黄醇和皮肤病/ 口服抗生素的作用区分开。然而，仍优选痤疮的局部治疗，因为该方法最小化与爱优痛 有关的有害全身作用的风险。口服有效的与爱优痛》类似的药物在局部给予时可能基本上不具有活性，可能由于它们有限地渗透进入皮肤和/或皮脂腺。还描述了减少皮脂产生作为治疗痤疮的方法。参见例如，huboulis，CC.等人"Zileuton， an oral 5-1ipoxygenase inhibitor， directly reduces sebum production (齐留通，口服5-脂氧合酶抑制剂，直接减少皮脂产生)”，DermatologyQOOS)， Vol. 210, pp. 36-38 ；以及 Zouboulis, CC.等人"A new concept for acne therapy :a pilot study with zileuton, an oral5-lipoxygenase inhibitor (痤疫治疗的新概念 使用齐留通，口服5-脂氧合酶抑制剂的探索性研究)，，，Arch. Dermatol. (2003)，Vol. 139， pp. 668-670。在中度至重度痤疮患者上测试齐留通，5-脂氧合酶的口服活性抑制剂，催化从花生四烯酸形成白三烯B4(LTB4)的酶。LTB4促进皮脂脂质的产生。该研究的结果显示 12周时皮脂脂质减少65%且炎性病变减少71%。该工作表明使用通过抑制皮脂产生起作用的非类视黄醇能显著改善痤疮。因此，亟需针对痤疮和以皮脂腺功能亢进为特征的其它皮肤病症的快速作用、有效和安全的皮肤病学或口服治疗方法。发明概述本文描述的是5_(十四烷基氧基)-2-呋喃羧酸(TOFA)的类似物和使用所述类似物治疗以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态的方法，所述皮肤病症或疾病状态例如寻常性痤疮、聚合性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻型红斑痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝分裂脱发(mitogenic alopecia)和油性皮肤。因此，一方面，本发明涉及通式(I)化合物，其单一立体异构体或其混合物，或其药物可接受的盐
权利要求
1.通式(I)化合物，其单一的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为-O-R2;以及R2独立地为烷基或杂环基烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其选自 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸异丙酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸4-甲基戊酯；以及5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基) 甲酯。
4.如权利要求1所述的化合物，其中 R1为-O-R2;以及R2为卤代烷基或取代的芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其选自5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2，2，2-三氯乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-溴乙酯；以及 2-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)苯甲酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-O-R3-OR2 ；R2为任选取代的杂环基烷基；以及R3为任选取代的亚烷基链。
7.如权利要求6所述的化合物，其为5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酯。
8.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-O-R3-OC(O)-N(R5)R6 ；每一 R2独立地为烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的取代的杂芳基烷基； R3为任选取代的亚烷基链；以及R5为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及 R6为烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳烷基或-R3-C (O)OR3;以及或任何R5和R6与和其二者均连接的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的 N-杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其选自5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1-(苄基(甲基)氨基甲酰氧基)乙酯； 5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氧基)乙酯；1-(1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸4(2S)-2-苄酯；5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1-(4-苯基环己烷羰基氧基)乙酯；3-苯基吡咯烷-1-羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯；3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯； 哌啶-1-羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯； 吗啉-4-羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯；4-(1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙基)哌嗪-1，4-二羧酸1-叔丁酯；以及5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1_( 二环己基氨基甲酰氧基)乙酯。
10.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-O-R3-N(R5)R6 ；R3为任选取代的亚烷基链；以及R5为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及 R6为烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳烷基或-R3-C (O)OR4;以及或任何R5和R6与和其二者均连接的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的 N-杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其选自5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-( 二甲基氨基)乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-吗啉代乙酯；或 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸3-吗啉代丙酯。
12.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-O-R3-N(R4)C(O)OR5R3为任选取代的亚烷基链；以及R4为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；以及R5为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-O-R3-C (0) OR5R3为任选取代的亚烷基链；以及R5为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-O-R3-C (O)N(R5)R6 ；R3为任选取代的亚烷基链；以及R5为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；以及R6为烷基任选取代的环烃基任选取代的芳烷基或-R3-C(O)OR4,或R5和R6与和其二者均连接的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂方基。
15.如权利要求14所述的化合物，其选自5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-(苄基(甲基)氨基)-2-氧代乙酯；4-(2-(5-十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-(二环己基氨基)-2-氧代乙酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酯； 5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2- ((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯；5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酯； 5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-吗啉代-2-氧代乙酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2- (3,4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-2-氧代乙酯；以及1-(2-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸(S)-苄酯。
16.如权利要求1所述的化合物，其中 R1 为-N(R5)S(O)2-R4 ；R4为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；以及R5独立地为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其为5-(十四烷基氧基)-N-甲苯磺酰基呋喃-2-甲酰胺。
18.用于治疗患有以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态的人的权利要求1 至17中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述皮肤病症或疾病状态选自寻常性痤疮、聚合性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻型红斑痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝分裂脱发和油性皮肤。
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述皮肤病症为痤疮。
21.如权利要求19所述的化合物，其中所述皮肤疾病状态为油性皮肤。
22.用于抑制人的皮脂腺活性的权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
23.用于治疗患有以炎症为特征的病症或疾病状态的人的权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述病症或疾病状态为炎性痤疮。
25.用于减少患有以炎症为特征的病症或疾病状态的人的T细胞增殖和细胞因子分泌的权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
26.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐；以及药物可接受的或皮肤病学可接受的赋形剂。
27.如权利要求沈所述的药物组合物，其中所述药物组合物为用于治疗患有以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态的人的皮肤病学组合物。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述皮肤病症或疾病状态选自寻常性痤疮、聚合性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻型红斑痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝分裂脱发和油性皮肤。
29.如权利要求观所述的药物组合物，其中所述皮肤病症为痤疮
30.如权利要求观所述的药物组合物，其中所述皮肤疾病状态为油性皮肤。
31.用于抑制人的皮脂腺活性的权利要求沈所述的药物组合物。
32.用于治疗患有以炎症为特征的病症或疾病状态的人的权利要求沈所述的药物组合物。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述病症或疾病状态为炎性痤疮。
34.用于减少患有以炎症为特征的病症或疾病状态的人的T细胞增殖和细胞因子分泌的权利要求26所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及5-(十四烷基氧基)-2-呋喃羧酸(TOFA)的类似物及其在诸如痤疮和油性皮肤的以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态及其它皮肤病症和疾病状态的治疗中的用途。本发明还涉及包含TOFA的类似物和用于皮肤给药或口服给药的药物可接受的赋形剂的药物组合物。通式(I)
文档编号C07D407/12GK102482249SQ201080037271
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月1日 优先权日2009年7月8日
发明者大卫·W·C·亨特, 杰弗里·C·温特斯, 蒂莫西·斯科特·戴纳德 申请人:德米拉(加拿大)公司