专利名称：恩替卡韦的新制备方法及其中使用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备恩替卡韦的新方法及其中使用的中间体。
背景技术：
恩替卡韦([1-S_(la，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4_羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)目前用于治疗乙型肝炎病毒感染，其结构包括环戊烷环，分别在所述环戊烷环的1S-、2_、3R-和4S-位具有嘌呤、环外亚甲基(exomethylene)、羟甲基和羟基取代基。为了开发用于制备恩替卡韦的方法，已经进行了大量研究。例如美国专利5，206，244和WO 98/09964公开了如反应方案1所示的恩替卡韦制备方法。反应方案权利要求
1. 一种用于制备式(I)的恩替卡韦的方法，其包括以下步骤(a)使式(II)的α-环外亚甲基衍生物水解以得到式(III)化合物；(b)进行式(III)化合物与式(IV)的嘌呤衍生物的Mitsimobu反应以得到式(V)的核苷化合物；(c)使式(V)的核苷化合物与四丁基氟化铵反应以得到式(VI)的化合物；和(d)使式(VI)的化合物水解
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟基保护基团选自具有一个、二个或三个苯基取代基的甲基；被烷氧基或硝基取代的苄基；苯甲酰基；被烷氧基或硝基取代的苯甲酰基；甲硅烷基；被选自烷基和芳基中的至少一种取代的甲硅烷基；烯丙基；烷氧基烷基；和四氢吡喃基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述环状羟基保护基团选自亚苄基、亚萘基、4-苯基亚苄基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3_四异丙基)二硅氧烷二基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中式(IV)嘌呤衍生物中的X为氯或苄氧基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Mitsimobu反应在三苯基膦和偶氮二甲酸二(C1-C6烷基)酯的存在下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的α-环外亚甲基衍生物通过使式(VII)的β-环外亚甲基衍生物发生Mitsunobu反应来制备
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述Mitsunobu反应通过使式(VII)的β-环外亚甲基衍生物与三苯基膦和偶氮二甲酸二(C1 C6烷基)酯反应来进行。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(VII)的β-环外亚甲基衍生物通过水解式(VIII)的环氧化物衍生物来制备
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(VIII)的环氧化物衍生物通过使式(IX)化合物与过氧化物
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、四氧化锇、高碘酸钠及其混合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述式(IX)化合物为结晶固体。
12.根据权利要求9所述的方法，其中通过在金属催化剂存在下，使式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述金属催化剂为四(三苯基膦)钯。
14.根据权利要求12所述的方法，其中通过在碱的存在下使式(XI)化合物与三氟甲磺酸化试剂反应来制备所述式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应在20°C至-^rc的温度范围内进行。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱选自六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基酰胺锂、正(C1-C6烷基)锂、四甲基哌啶锂、丁氧基钾、戊氧基钾、戊醇钾及其混合物。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述三氟甲磺化试剂选自三卤代甲磺酸酐；具有C1 C6烷基或C6 C18芳基N-取代基的三氟甲磺酰亚胺；及其混合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述式(XI)的化合物通过包括以下步骤的方法制备通过用(+)_ 二异松菔烯基硼烷和H2O2处理式(XII)的环戊烯衍生物，用基于烃的溶剂萃取所得混合物以使有机层分离，用水和醇的混合物洗涤所述分离的有机层，以及通过添加作为结晶助剂的溶剂来使式(XIII)化合物结晶，从而制备作为结晶固体的式(XIII)的环戊醇化合物；和利用吡啶· SO3复合物、三烷基胺和二甲基亚砜的混合物氧化式(XIII)的环戊醇化合物
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述洗涤过程使用混合重量比为1 1至1 3的水和醇的混合物进行3次或更多次。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述洗涤过程使用混合重量比为1 1、1 1.5,1 2、1 2. 5或1 3的水和醇的混合物中的任一种进行5次。
21.根据权利要求18所述的方法，其中用作结晶助剂的所述溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水及其混合物。
22.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤用二甲基甲酰胺处理步骤(d)水解所得的化合物，以得到式(XIV)的恩替卡韦二甲基甲酰胺的结晶溶剂化物形式；和从水中重结晶式(XIV)的恩替卡韦二甲基甲酰胺的溶剂化物
23.式(II)的α-环外亚甲基化合物
24.式(VII)的β-环外亚甲基化合物
25.式(VIII)的环氧化物衍生物
26.式(IX)的环烯烃化合物
27.根据权利要求26所述的环烯烃化合物，在利用Cu-Ka辐射得到的X射线衍射谱 中，其在衍射角(2 Θ +0. 2)为 8. 5,8. 6,9. 3,9. 6,10. 3,11. 4,12. 1,12. 7,13. 6,14. 6,15. 3、 15. 5,15. 9,17. 0,17. 4,17. 6,18. 2,18. 7,19. 4,19. 6,20. 8,21. 4,21. 9,22. 3,22. 6,23. 2、 23. 5,25. 1,27. 5和28. 7处显示出具有峰强度为10%或更高的峰。
28.式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物
29.式(XIII)的结晶化合物
30.根据权利要求29所述的结晶化合物，在利用Cu-Ka辐射得到的X射线衍射谱中， 其在衍射角(2 Θ +0. 2)为 8. 5,8. 9,10. 4,11. 8,13. 2,13. 6,14. 0,15. 7,17. 3,17. 9,18. 4、 18. 9,19. 4,20. 2,20. 6,20. 9,21. 6,22. O和25. 2处显示出具有峰强度为10%或更高的峰。
31.式(XIV)的结晶恩替卡韦二甲基甲酰胺的溶剂化物，在利用Cu-Ka辐射得到的X 射线衍射谱中，其在衍射角(2 Θ ±0. 2)为 10. 2,14. 4,14. 5,16. 6,17. 9,18. 8,19. 3,19. 8、 21. 4,21. 9,24. 5,25. 5,25. 8,26. 7,29. 3和30. 2处显示出具有峰强度为10%或更高的峰
32. 一种用于制备根据权利要求31所述的结晶恩替卡韦二甲基甲酰胺的溶剂化物的方法，其包括以下步骤将所述式(I)的恩替卡韦化合物溶解在含二甲基甲酰胺的溶剂中；以及使式(XIV)化合物从其中结晶。
全文摘要
公开了一种制备恩替卡韦的高产率的新方法及其中使用的中间体。
文档编号C07D473/18GK102596956SQ201080045738
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月15日 优先权日2009年10月12日
发明者崔泰镇, 张永佶, 方孝正, 朴柯胜, 李在宪, 李宽淳, 李智垠, 郑善英, 金孟燮, 金进喜, 韩定希 申请人:韩美控股株式会社