专利名称:咪唑烷二酮衍生物的制作方法
咪唑烷二酮衍生物本发明涉及新的化合物、含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途,特别是作为抗精神病药物的用途。
背景技术:
Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员,Kv3. l、Kv3. 2、KV3. 3和Kv3. 4。每种亚型的基因可通过选择拼接、产生具有不同C末端结构域的版本形成多种同工型。目前在哺乳动物中已鉴定了 13种异型,但这些变体表达的电流似乎是相同的(Rudy和McBain, 2001, Trends in Neurosciences24, 517-526)。Kv3 通道经质膜去极化至 _20mV 以上的电压而活化;此外,在膜复极化后通道立即失活。这些生物物理性质保证了所述通道向神经元动作电位的去极化期峰值打开以开始复极化。由Kv3介导的动作电位的快速终止使神经元更快恢复以到达亚阈值膜电位,其能够触发进一步的动作电位。因此,某些神经元中的Kv3通道的存在使其能在高频率下放电(Rudy和McBain, 2001, Trendsin Neurosci. 24,517-526)。Kv3. 1-3亚型在CNS中占主要部分,而Kv3. 4通道主要位于骨骼肌肉和交感神经元中(Weiser 等,1994,J. Neurosci. 14,949-972)。Kv3. 1-3 通道亚型在皮质和海马脑区域(例如Chow等,1999, J. Neurosci. 19, 9332-9345;Martina等,1998,J. Neurosci. 18,8111_8125;McDonald 和 Mascagni, 2006,Neurosci. 138,537-547,Chang 等,2007,J. Comp. Neurol. 502,953-972)、在丘脑(例如 Kasten 等,2007,J.Physiol. 584,565-582)、小脑(例如 Sacco 等,2006,Mol. Cell. Neurosci. 33,170-179)和听觉脑干核(Li等,2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218)中的中间神经元亚类中差异表达。一种或多种Kv3亚型缺失的小鼠的特征显示缺乏Kv3. I导致自发活动行为增加、脑动电流描记活动改变、以及片段化的睡眠型式(Joho等,1999,J.Neurophysiol. 82,1855-1864) 0Kv3. 2的缺失导致癫痫发作阈值下降、皮质脑动电流描记活动改变(Lau等,2000,J. Neurosci. 20,9071-9085)。Kv3. 3的缺失与轻度运动失调和运动缺陷有关(McMahon 等,2004,Eur. J. Neurosci. 19,3317-3327)。Kv3. I 和 Kv3. 3 的双重删除导致特征为自发性癫痫、运动失调以及对乙醇作用的敏感度增加的严重表型(Espinosa等,2001, J. Neurosci. 21,6657-6665;Espinosa 等,2008, J. Neurosci. 28,5570-5581)。已知的Kv3通道药理学是有限的。已显示四乙铵(TEA)能在低毫摩尔浓度下
抑制所述通道(Rudy 和 McBain, 2001,Trends in Neurosci. 24,517-526),来自海葵-
沟迎风海葵(Anemonia sulcata)(Diochot 等,1998,J.Biol. Chem. 273, 6744 - 6749)的降血压物质(BDS)毒素能以高亲和性选择性抑制Kv3通道(Yeung等,2005,J.Neurosci. 25,8735 - 8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外,已显示激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂能在特定的脑区域中调节Kv3-介导的电流,导致神经元以高频率放电的能力下降(Atzori等,2000, Nat. Neurosci. 3, 791-798; Song等,2005, Nat Neurosci. 8,1335-1342);这些研究认为PKA和PKC能以神经元特异性的方式特异性地磷酸化Kv3通道,引起Kv3介导的电流的下降。还没有能正调节或活化Kv3通道的化合物或生物化学机制的文献报道。双相情感障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫症是中枢神经系统的严重病症,其与抑制性中间神经元和Y-氨基丁酸(GABA)传导功能减退有关(Reynolds等,2004, Neurotox. Res. 6, 57-61;Benes 等,2008, PNAS, 105, 20935-20940;Brambilla等,2003, Mol. Psychiatry. 8, 721-37, 715;Aroniadou-Anderjaska 等,2007, Amino Acids32,305-315; Ben-Ar i, 2006,Crit. Rev. Neurobiol. 18,135-144)。在皮质和海马中表达Kv3通道的小清蛋白阳性的篮状细胞在局部环路中产生反馈抑制中起关键作用(Markram等,2004, Nat. Rev. Neurosci. 5, 793-807)。如果在这些环路中谷氨酸能的锥体细胞的兴奋性突触输入相对于抑制性输入具有相对优势,提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是保证平衡抑制所必需的。此外,抑制性输入的精确时间同步是维持网络同步所必需的,例如在产生与认知功能有关的Y频率场电位振动中(Fisahn等,2005,J. Physiol562,65-72; Engel 等,2001,Nat. Rev. Neurosci. 2,704-716)。值得注意的是,在精神分裂症患者中观察到Y振动减少(Spencer等,2004,PNAS 101,17288-17293)。因此,Kv3通道的 阳性调节物可能增强脑中快速放电神经元的特定组的放电性质。这些作用在与这些神经元组的异常活性有关的病症中是有益的。此外,已显示Kv3. 2通道被CNS中的主要昼夜节律起搏点的视交叉上核(SCN)神经兀所表达(Schulz 和 Steimer, 2009,CNS Drugs 23 Suppl 2,3-13)。我们证实了 Kv3. 2通道的表达在24小时周期内变化;因此Kv3. 2通道表达可能有助于SCN中神经元放电性质的改变,从而影响昼夜节律。因此,调节Kv3. 2通道活性的药物能影响昼夜节律,从而在治疗相关病症中是有用的。听觉丧失是影响约16%的欧洲和美国人群的流行病(Goldman和Holme, 2010, DrugDiscovery Today 15,253-255),在世界范围内约 2. 5 亿人中流行(B. Shield, 2006,听觉损害的社会和经济成本评价(Evaluation of the social and economic costs ofhearing impairment). A report for Hear-It AISBL:www. hear~it. orR/multimedia/Hear It Report October 2006. pdf)。由于生存期望持续增长,患有听觉病症的人数也随之增加。此外,相信当今社会生活方式可能加重了年轻一代人群中的负担。听觉病症(包括耳鸣)对于生活质量具有严重影响,其引起社会隔绝、抑郁、工作和关系障碍、低自尊和偏见。Kv3家族的电压门控离子通道在听觉脑干核中高水平表达(Li等,2001,J. Comp.Neurol. 437, 196-218),此处其允许从耳蜗向更高级的脑区域传递听觉信息的神经元的快速放电。在听觉损伤的小鼠中观察到Kv3. I通道表达在中枢听觉神经元中的缺失(vonHehn等,2004, J. Neurosci. 24, 1936-1940),Kv3. I表达的下降可能与老年小鼠听觉损失相关(Jung等2005 Neurol. Res. 27, 436-440)。此外,听觉脑干网络的病理学可塑性可能促进耳鸣症状,许多具有不同类型听觉损失的人都具有这一症状。最近的研究表明,Kv3. I通道功能和表达的调节在控制听觉神经元兴奋性中起主要作用(Kaczmarek等,2005,HearingRes. 206,133-145),表明该机制能解释导致耳鸣的某些塑性变化。最后,脆性X综合征和自闭症经常与对感觉输入(包括听觉刺激)的高敏反应有关。最近的研究结果表明由FMR-I基因编码的蛋白可直接调节Kv3. I通道在听觉脑干核中的表达,该基因突变或缺失可导致脆性X综合征(Strumbos等,2010,J. Neuroscience,出版中),表明Kv3. I通道的错误调控能导致脆性X综合征或自闭症患者听觉过敏。因此,我们认为听觉脑干核中Kv3通道的小分子调节剂能够在治疗听觉病症中有益,包括耳鸣和与脆性X综合征和自闭症相关的听觉过敏。
因此,本发明第一方面提供了式(Ia)的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式(Ia)的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求I的化合物或其可药用盐,其中R1是卤素、Cy烷基或Cy烷氧基、卤代CV4烷氧基、氰基,R2是H、卤素、CV4烷基和Cy烷氧基;条件是当R2是H时,R1不在对位。
3.根据权利要求I或2的化合物或其可药用盐,其中R1是卤素、CV4烷基或CV4烷氧基。
4.根据权利要求I的化合物或其可药用盐,其中R1是Cy烷基、CV4烷氧基或卤代CV4烷氧基;R2是H、氰基或烷基;X是N,Y是N或C,R3是(^_4烷基;R4是C^4烷基或H。
5.根据权利要求I或4的化合物或其可药用盐,其中R1是丙基、丁基、甲氧基、丙氧基或二氟甲氧基;R2是H、氰基或甲基;X是N, Y是N或C, R3是乙基,R4是甲基或H。
6.化合物,其选自下列 (5R) -5-甲基-3-{4-[(3-甲基苯基)氧基]苯基} _2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3- (4- {[3-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -3- (4- {[3-(乙氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮; (5 -3-{4-[(3-氯-5-氟苯基)氧基]苯基}-5_甲基-2,4-咪唑烷二酮; (5 -3-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氧基]苯基}-5_甲基-2,4-咪唑烷二酮; (55)-3-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氧基]苯基}-5_甲基_2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3- (4- {[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3- (4- {[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3-(6-{[3-(I-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3-[6-({3-[(I-甲基乙基)氧基]苯基}氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -3-{6-[(2, 5-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5_甲基_2,4-咪唑烷二酮; (5R) -3-{6-[(2, 3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5_甲基_2,4-咪唑烷二酮; (5R)-3-{6-[(2,6-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5_甲基_2,4-咪唑烷二酮; (5R) -3-{6-[(2-乙基苯基)氧基]-3-吡啶基}-5_甲基_2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基} _3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3-(6-{[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]氧基} _3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3-(6-{[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基} _3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-乙基-3- (4- {[3-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-乙基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基} _3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5S) -5-乙基-3- (6- {[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基} -3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R)-5-乙基-3-(6-{[3-(I-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; .5,5- 二甲基-3- (4- {[3-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-咪唑烷二酮; .3-{4-[(2,3-二甲基苯基)氧基]苯基}_5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮; .3-{6-[(2-乙基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮; .3-{6-[(2,6-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-(1-甲基乙基)-3-(4-{[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-甲基-3-(2-{[3-(I-甲基乙基)苯基]氧基}-5-嘧啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-乙基-3- (2- {[3-(乙氧基)-4-甲基苯基]氧基} _5_嘧啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R)-5-(1, I-二甲基乙基)-3-(6-{[4_甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基}_3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-{[4-甲基_3_(甲氧基)苯基]氧基}-3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; . 7- (6- {[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基} -3-卩比卩定基)-5, 7- 二氮杂螺[3. 4]羊烷 _6,8- 二酮; .6-(6-{[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基}-3-卩比卩定基)-4, 6- 二氮杂螺[2. 4]庚烷 _5,7- 二酮; .4-{[5-(4,4-二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}-2-(1_甲基乙基)苄腈; . 4- {[5- (4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基} _2_ [(三氟甲基)氧基]苄腈; .3-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮;3-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}_5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮; ·5,5-二甲基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R)-5-(1-甲基乙基)-3-出-{[4_甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基}-3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; 3-(6-{[2-(I, I-二甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮; 3-(2-{[2-(I,I-二甲基乙基)苯基]氧基}-5-嘧啶基)-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮; (5R)-5-乙基-5-甲基-3-(2-{[4-甲基_3_(甲氧基)苯基]氧基}-5_嘧啶基)-2,4-咪唑烷二酮; (5R) -5-乙基-3- (2- {[3-(乙氧基)-4-甲基苯基]氧基} -5-嘧啶基)-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮; ·5,5-二甲基-3-[6-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}_3_乙基苄腈; 2-氯-4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}苄腈; ·5,5-二甲基-3-[6-({4-甲基-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}_2_(甲氧基)苄腈; 4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}_3_甲基苄腈; 4- {[5- (4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基} _3_ (三氟甲基)节腈; 4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}_2_乙基苄腈; 4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-嘧啶基]氧基}_2_乙基苄腈; 3-环丙基-4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}苄腈; 4-{[5-(4,4-二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基} -3-(1, I- 二甲基乙基)苄腈; 2-[(环丙基甲基)氧基]-4- {[5- (4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)_2_吡啶基]氧基}苄腈; 4- {[5- (4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基} -2-(乙氧基)苄腈; 2-环丙基-4-{[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基}苄腈; ·5,5-二甲基-3-[2-({4-甲基_3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)-5-嘧啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 4-{[5-(4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-嘧啶基]氧基} -3-(1, I-二甲基乙基)苄腈;4- {[5- (4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)-2-吡啶基]氧基} -2-[ (I-甲基乙基)氧基]苄腈; 4-({5-[(4R)-4-乙基-4-甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)-2_[(1_甲基乙基)氧基]节臆;3-环丙基-4-({5-[ (4R) -4-乙基-4-甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)苄腈; 4-({5- [ (4R) -4-乙基-4-甲基-2,5- 二氧代_1_咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)_2_ [(三氟甲基)氧基]苄腈; 2-环丙基-4-({5-[ (4R) -4-乙基-4-甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)苄腈; (5R) -5-乙基-5-甲基-3-[2-({4-甲基_3_[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)_5_嘧啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 3-(1,I- 二甲基乙基)-4- ({5- [ (4R) -4-乙基-4-甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]-2-嘧啶基}氧基)苄腈; 3-(1,1-二甲基乙基)-4-({5-[(4R)-4-乙基-4-甲基_2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-批唳基}氧基)节臆; 4-{[4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基)苯基]氧基}-2-(甲氧基)苄腈; 4- {[4- (4,4- 二甲基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基)苯基]氧基} -2-(乙氧基)苄腈; 4- ({4- [ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]苯基}氧基)-2-(乙氧基)苄腈; 3-环丙基-4- ({5- [ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)苄腈; 3-(1,I- 二甲基乙基)-4-({5-[ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)苄腈; 4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)_2_(甲氧基)节腈; 4-({4-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]苯基}氧基)_2_(甲氧基)苄腈; 2-[(环丙基甲基)氧基]-4- ({5- [ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶 基}氧基)苄腈; (5R)-5-乙基-3-[6-({4-甲基-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)_3_吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 2-环丙基-4- ({5- [ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)苄腈; 4-({5-[(4R) -4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基)苄腈; 4-({5-[(4R) -4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基)苄腈; (5R)-5-乙基-3-[2-({4-甲基-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)_5_嘧啶基]-2,4-咪唑烷二酮;4-({5-[ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-[ (I-甲基乙基)氧基]苄腈; 4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)_3_甲基苄腈;4-({5-[ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)-2-[(三氟甲基)氧基]苄腈;3-乙基-4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-嘧啶基}氧基)苄腈; 4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-嘧啶基}氧基)_3_甲基苄腈; 3-(1,I-二甲基乙基)-4-({5-[ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]_2_嘧啶基}氧基)苄腈;和 4-({5-[(4R)-4-乙基-4-甲基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基)节臆; 或其可药用盐。
7.根据权利要求6的化合物,其中所述化合物选自 (5R) -5-乙基-3- (6- {[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]氧基} -3-吡啶基; (5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-{[4-甲基_3_(甲氧基)苯基]氧基}-3_吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮; 4-({5- [ (4R) -4-乙基-4-甲基-2,5- 二氧代_1_咪唑烷基]_2_吡啶基}氧基)_2_ [(三氟甲基)氧基]苄腈; (5R) -5-乙基-5-甲基-3-[2-({4-甲基_3_[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)_5_嘧啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 3-(1,1-二甲基乙基)-4-({5-[(4R)-4-乙基-4-甲基_2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-批唳基}氧基)节臆; (5R)-5-乙基-3-[6-({4-甲基_3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)_3_吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮; 4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基)苄腈;4-({5-[(4R) -4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基)苄腈; (5R)-5-乙基-3-[2-({4-甲基-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)_5_嘧啶基]-2,4-咪唑烷二酮;4-({5-[ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-[ (I-甲基乙基)氧基]苄腈;4-({5- [ (4R) -4-乙基-2,5- 二氧代-I-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)_2_ [(三氟甲基)氧基]苄腈; 3-(1, I- 二甲基乙基)-4-({5-[ (4R) -4-乙基-2,5-二氧代-I-咪唑烷基]_2_嘧啶基}氧基)苄腈; 或其可药用盐。
8.根据前述任一权利要求的化合物或其可药用盐,其用于治疗。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐,其用于治疗或预防其中需要Kv3. I和/或Kv3. 2通道调节剂的疾病或病症。
10.用于权利要求10的用途的根据权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐,其中所述疾病或病症选自抑郁和情感障碍、听觉障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
11.治疗或预防其中需要Kv3的调节剂的疾病或病症的方法,其包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐。
12.根据权利要求11的方法,其中所述疾病或病症选自抑郁和情感障碍、听觉障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
13.根据权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗或预防其中需要Kv3的调节剂的疾病或病症的药物中的用途。
14.根据权利要求13的化合物的用途,其中所述疾病或病症选自抑郁和情感障碍、听觉障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
15.Kv3. I和/或Kv3. 2增强化合物,其具有的平均tau值不超过溶媒(DMSO 0. 5%)存在时所得平均值2个标准偏差,其用于治疗其中正调节Kv3. I和/或Kv3. 2通道功能有益的疾病或病症。
16.权利要求15的化合物,其中所述疾病或病症选自精神分裂症、双相情感障碍、听觉障碍、睡眠障碍、物质相关的病症和癫痫。
17.Kv3. I和/或Kv3. 2增强化合物,其具有的平均tau值超过溶媒(DMSO 0. 5%)存在时所得平均值2个标准偏差,其用于治疗其中抑制Kv3. I和/或Kv3. 2通道功能有益的疾病。
18.权利要求17的化合物,其中所述疾病或病症选自听觉过敏、脆性X综合征和孤独症。
全文摘要
本发明提供了式(Ia)的化合物和其可药用盐。本发明还提供了所述化合物或盐作为Kv3.1和/或Kv3.2调节剂的用途,以及在治疗需要Kv3.1和/或Kv3.2调节剂的疾病或病症中的用途,例如抑郁和情感障碍、听觉障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
文档编号C07D401/04GK102753533SQ201080056084
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月6日 优先权日2009年12月11日
发明者A·德科, A·马拉斯科, C·拉格, D·汉普雷希特, G·阿尔瓦罗, S·方塔纳 申请人:奥蒂福尼疗法有限公司