专利名称：胰岛成像用分子探针及其使用的制作方法
技术领域：
本发明涉及胰岛成像用分子探针及其使用。
背景技术：
现在，日本的2型糖尿病人根据平成19年度的统计推测超过880万人，比平成14年度进ー步持续增加。作为其对策，进行着以耐糖能力检查为基准的糖尿病发症前的介入，但是没有得到充分的成效。这可能出于以下原因耐糖能力检查中，在发现明确的功能异常的边界型的阶段，胰岛的障碍就已经高度发展，作为介入开始时期已经迟了。
近年来，国内外有报道称，即使在2型糖尿病中，发病时胰岛量也已经減少，还认为发病后的胰β细胞的进ー步減少是阻碍2型糖尿病的治疗的ー个原因。因此，如果能够检测得知胰岛量和/或胰β细胞量，则有可能解释2型糖尿病的病因，进行超早期的诊断和预防发病。因此，需要进行用于检测得知胰岛量和/或胰β细胞量的技术开发。作为用于检测得知胰岛量和/或胰β细胞量的技术开发，例如，进行着使用图像诊断法来非侵入性地进行定量的方法，即非侵入的胰岛成像技术的开发。因此，需要ー种能非侵入地进行胰岛，优选胰β细胞的成像、胰β细胞量的測定的分子探针。在胰岛的成像用分子探针的设计中，以对β细胞特异性的功能性蛋白质为中心，研究着胰岛细胞中的各种目标分子。其中，作为目标分子，正在研究分布在胰β细胞中，且作为7次跨膜型的G-蛋白质共轭受体的GLP-IR(胰高血糖素样肽I受体)。作为将GLP-IR作为目标分子的成像用分子探针，正在研究标记化分子与C末端结合的GLP-I的肽衍生物、Exendin-3的肽衍生物和Exendin_4的肽衍生物(例如,专利文献I)。除此之外，正在研究如下分子探针将Exendin-4(9_39)的衍生物用氟[18F]标记的分子探针(例如，非专利文献I);在Exendin-4的C末端添加赖氨酸，借助结合于该添加的赖氨酸残基的ニこ烯三胺五こ酸(DTPA)而用[111In]铟标记的分子探针(Lys40 (Ahx-DTPA-111In) Exendin-4)(例如，非专利文献 2 和 3)，在 Exendin-4 (9-39)的 C末端添加赖氨酸，借助结合于该添加的赖氨酸残基的ニこ烯三胺五こ酸而用[mIn]铟标记的分子探针(Lys4ci(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39))(例如，非专利文献 3)。然而，仍然需要能够非侵入性对胰岛进行三维成像的新型胰岛成像用分子探针。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特表2008-511557号公报非专利文献非专利文献I :H. Kimura et al. Development of in vivo imaging agentstargeting glucagons-like peptide-1 receptor(GLP-1R) in pancreatic islets. 2009SNM Annual Meeting，abstract，Oral Presentations No. 326非专利文献2 :M. Gotthardt et al. A new technique for in vivo imagingof specific GLP-I binding sites First results in small rodents， RegulatoryPeptides 137(2006)162-267非专利文献3:M. Beche et al. Are radiolabeled GLP-I receptor antagonistsuseful for scintigraphy 2009 SNM Annual Meeting，abstract，Oral PresentationsNo. 32
发明内容
发明要解决的问题本发明提供一种能进行胰岛的三维成像的胰岛成像用分子探针。解决问题的方法
本发明涉及一种成像用分子探针，其为用于胰岛的成像的分子探针，所述成像用分子探针包含以下多肽，下述式⑴、⑵或(3)所表示的多肽；相对于下述式(I)、(2)或(3)的多肽缺失、添加或取代了一至数个氨基酸且能够与胰岛结合的多肽；或相对于下述式(I)、(2)或(3)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且能够与胰岛结合的多肽，z-hgegtftsdlsxqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (I)(序列编号 I)z-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlxnggpssgappps-nh2 (2)(序列编号 2)b-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (3)(序列编号 3)在上述式⑴和⑵中，“X”表示侧链的氨基用放射性核素标记了的赖氨酸残基，“Z-”表示N末端的α-氨基为未修饰或被不带电荷的修饰基修饰，上述式(3)中，“B-”表示N末端的α-氨基用放射性核素标记，上述式(I)、(2)和(3)中，“-ΝΗ2”表示C末端的羧基被酰胺化。另外，作为其他形式，本发明涉及一种成像用分子探针前体，其是用于制造本发明的成像用分子探针的成像用分子探针的前体，其包含下述多肽，下述式⑷、(5)或(6)所表示的多肽；相对于下述式(4)、(5)或(6)的多肽缺失、添加或取代了一至数个氨基酸且在经标记和脱保护后能够与胰岛结合的多肽；或相对于下述式(4)、(5)或(6)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且在经标记和脱保护后能够与胰岛结合的多肽， *-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlk*nggpssgappps-nh2 (4)(序列编号 4)*-hgegtftsdlsk*qmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (5)(序列编号 5)HGEGTFTSDLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2 (6)(序列编号 6)在上述式⑷和(5)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护或被不带电荷的修饰基修饰，上述式(4)、(5)和(6)中，“K*”表示赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护，“ -NH2 ”表示C末端的羧基被酰胺化。另外，作为另ー种方式，本发明涉及一种胰岛的成像方法，包括从施用了本发明的成像用分子探针的被检测体中检测上述成像用分子探针的信号。
另外，作为另ー种形式，本发明涉及一种胰岛量的測定方法，包括从施用了本发明的成像用分子探针的被检测体中检测上述成像用分子探针的信号，以及由检测出的成像用分子探针的信号计算胰岛量。发明的效果根据本发明，能够进行胰岛的三维成像，更理想的是能进行胰岛的非侵入的三维成像。
图I的A和B是表示实施例I的成像用分子探针的体内分布的经时变化的示例的
图。
图2的A C是表示实施例I的成像用分子探针的体内分布(胰脏对其他脏器比)的经时变化的示例的图。图3的A和B是表示參考例I的分子探针的体内分布的经时变化的结果的示例的图。图4的A和B是表示參考例2的分子探针的体内分布的经时变化的结果的示例的图。图5是表示使用了实施例2的成像用分子探针的三维成像(PET摄影)的结果的示例的图像。图6的A和B是表示实施例3的成像用分子探针的体内分布的经时变化的示例的图。图7的A和B是表示将实施例3的成像用分子探针进行阻断实验的结果的示例的图。图8是表示使用了实施例3的成像用分子探针的胰脏切片的成像解析的结果的示例的图像。图9是表示使用了实施例4的成像用分子探针的SPECT摄影的结果的示例的图像。图10是表示实施例5的成像用分子探针的体内分布的经时变化的示例的图。图11是表示參考例4的分子探针的体内分布的经时变化的示例的图。图12是表示使用了实施例5的成像用分子探针的胰脏切片的成像解析的结果的示例的图像。
具体实施例方式胰岛的直径，例如为人时，是50 500μπι左右。为了在生物体内对这样的胰岛进行非侵入性图像化或定量化，例如，认为需要能特异性聚集于胰岛，使其产生与周围脏器的对比度的分子探针。因此，正在进行上述的各种分子探针的研究/开发，但是从进行更清晰的成像或更准确的定量的观点出发，需要能被胰脏特异性聚集、得到与周围脏器的所需的对比度(S/N比)的新型分子探针。本发明基于以下的见解只要是包含上述式(I)、(2)或(3)所表示的多肽或者与上述多肽具有同源性的多肽的分子探针，就可以提供例如提高了在胰脏中的聚集率和对胰脏的特异性、适于基于正电子放射断层摄影法(PET)或单光子放射线计算机断层摄影法(SPECT)的非侵入的胰岛三维成像的分子探针。S卩，根据本发明，可以起到以下效果，即能提供优选适用于基于PET、SPECT的胰岛三维成像的分子探针，更优选提供适于基于PET的非侵入的胰岛三维成像的分子探针。另夕卜，根据本发明，还起到以下效果，即，例如，能够检测得知胰岛量和/或胰β细胞量，进而能解释2型糖尿病的病因，能够进行超早期的诊断，和发病的预防。S卩，本发明涉及以下内容[I] 一种成像用分子探针，其为用于胰岛 的成像的分子探针，所述成像用分子探针含有下述多肽，下述式(I)、(2)或(3)所表示的多肽，相对于下述式(I)、(2)或(3)的多肽缺失、添加或取代了一至数个氨基酸且能够与胰岛结合的多肽；或与下述式(I)、(2)或(3)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且能够与胰岛结合的多肽，z-hgegtftsdlsxqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (I)(序列编号 I)z-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlxnggpssgappps-nh2 (2)(序列编号 2)b-hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2 (3)(序列编号 3)在上述式⑴和⑵中，“X”表示侧链的氨基用放射性核素标记了的赖氨酸残基，“Z-”表示N末端的α-氨基为未修饰或被不带电荷的修饰基修饰，在上述式(3)中，“B-”表示N末端的α-氨基用放射性核素标记，在上述式(I)、(2)和(3)中，“-ΝΗ2”表示C末端的羧基被酰胺化；[2]如[I]所述的成像用分子探针，其中，上述放射性核素为nC、13N、150、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、mIn、123I、124I、125I、131I 或 186Re ；[3]如[I]或[2]所述的成像用分子探针，其中用上述放射性核素标记了的赖氨酸的侧链的氨基与下述式(I)所表示的基团结合，
权利要求
1.一种成像用分子探针，其为用于胰岛的成像的分子探针，所述成像用分子探针包含下述多肽， 下述式⑴、⑵或(3)所表示的多肽； 相对于下述式(I)、(2)或(3)的多肽缺失、添加或取代了 I至数个氨基酸且能够与胰岛结合的多肽；或 与下述式(I)、⑵或⑶的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且能够与胰岛结合的多肽， z-hgegtftsdlsxqmeeeavrlfiewlknggpssgappps-nh2(i)(序列编号 I) Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(2)(序列编号 2) B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(3)(序列编号 3) 在所述式(I)和(2)中，“X”表示侧链的氨基用放射性核素标记了的赖氨酸残基，“Z-”表示N末端的a-氨基为未修饰或被不带电荷的修饰基修饰， 在所述式⑶中，“B-”表示N末端的a-氨基用放射性核素标记， 在所述式(I)、⑵和⑶中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
2.如权利要求I所述的成像用分子探针，其中，所述放射性核素为nC、13N、150、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTC、mIn、123I、124I、125I、131I 或186Re。
3.如权利要求I或2所述的成像用分子探针，其中， 用所述放射性核素标记了的赖氨酸的侧链的氨基与下述式(I)所表示的基团结合， [化I]
4.一种成像用分子探针前体，其是用于制造权利要求I 3中的任一项所述的成像用分子探针的成像用分子探针的前体，其包含以下多肽， 下述式⑷、(5)或(6)所表示的多肽； 相对于下述式(4)、(5)或(6)的多肽缺失、添加或取代了一至数个氨基酸且在经标记和脱保护后能够与胰岛结合的多肽；或 与下述式(4)、(5)或(6)的多肽的氨基酸序列具有80%以上的同源性且在经标记和脱保护后能够与胰岛结合的多肽，*-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(4)(序列编号 4)*-HGEGTFTSDLSK*QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(5)(序列编号 5)HGEGTFTSDLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPS-NH2(6)(序列编号 6) 在所述式(4)和(5)中，“*-”表示N末端的α -氨基被保护基所保护或被不带电荷的修饰基修饰，在所述式(4)、(5)和(6)中，“ K*”表示赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
5.一种胰岛成像用分子探针的制造方法，其是权利要求I 3中的任一项所述的成像用分子探针的制造方法，包括对权利要求4所述的成像用分子探针前体进行标记和脱保护。
6.如权利要求5所述的成像用分子探针的制造方法，其中，所述成像用分子探针前体的标记包括使用含有11C、13N、150、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、mIn、123I、124I、125I、131I 或186Re的放射性核素的化合物，对所述成像用分子探针前体进行标记。
7.如权利要求5或6所述的成像用分子探针的制造方法，其中，所述成像用分子探针前体的标记包括 使用具有下述式(I)所表示的基团的化合物，对所述成像用分子探针前体进行标记， [化2] R3 (I) 在式(I)中，A表示芳香族烃基或芳香族杂环基，R1表示含有放射性核素的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的I个或多个取代基，R3表示键、C1-C6亚烷基和C1-C6氧基亚烷基中的任ー种。
8.ー种试剂盒，其是用于进行胰岛的成像的试剂盒，其包含权利要求I 3中的任ー项所述的成像用分子探针和权利要求4所述的成像用分子探针前体中的至少ー种。
9.如权利要求8所述的试剂盒，其中以注射液的形式含有所述成像用分子探针。
10.一种胰岛成像用试剂，其是用于进行胰岛的成像的试剂， 包含权利要求I 3中的任一项所述的成像用分子探针。
11.一种胰岛的成像方法，包括 从施用了权利要求I 3中的任一项所述的成像用分子探针的被检测体中检测所述成像用分子探针的信号。
12.如权利要求11所述的成像方法，包括 对所述检测到的信号进行重构处理转换成图像进行显示。
13.如权利要求11或12所述的成像方法， 还包括基于使用了所述成像用分子探针的胰岛成像的结果来判定胰岛的状态。
14.一种胰岛量的測定方法，其包括 从施用了权利要求I 3中的任一项所述的成像用分子探针的被检测体中检测所述成像用分子探针的信号，以及 基于检测到的成像用分子探针的信号计算胰岛量。
15.如权利要求14所述的胰岛量的測定方法，还包括呈现计算的胰岛量。
全文摘要
本发明提供一种胰岛成像用分子探针。其是含有下述式(1)、(2)或(3)所表示的多肽或者与所述多肽具有同源性的多肽的分子探针。Z-HGEGTFTSDLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(1)(序列编号1)Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2(2)(序列编号2)B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(3)(序列编号3)在所述式(1)和(2)中，“X”表示侧链的氨基用放射性核素标记了的赖氨酸残基，“Z-”表示N末端的α-氨基为未修饰，或，被不带电荷的修饰基修饰，在所述式(3)中，“B-”表示N末端的α-氨基用放射性核素进行标记，所述式(1)、(2)和(3)中，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
文档编号C07K1/13GK102695527SQ20108005639
公开日2012年9月26日 申请日期2010年12月8日 优先权日2009年12月10日
发明者丰田健太郎, 佐治英郎, 平尾佳, 木村宽之, 松田洋和, 永川健儿, 稻垣畅也 申请人:国立大学法人京都大学, 爱科来株式会社