专利名称：Gadd45β靶向剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及癌症以及其他疾病和病症(例如炎性疾病和病症)及其治疗性调节。特别是，本发明涉及基于短肽的化合物，所述化合物能够调节癌细胞、促炎性细胞/自体免疫细胞的程序性细胞死亡(pro)以及增殖。
背景技术：
长期以来，诱导细胞凋亡就被认为是针对癌细胞，以及促炎性细胞、自体免疫细胞以及其他患病细胞的方法。有许多细胞通路参与引发细胞死亡，包括c-Jun N端激酶JNK通路。JNK应答细胞因子和压力刺激(如紫外线照射、热休克和渗透性休克)。同时在应答细胞因子和细胞压力时NF-K B通路激活。NF-k B通路可通过由Gadd45P和JNK激酶、有丝分裂原激活蛋白激酶激酶7 (MKK7/JNKK2)介导的串话(crosstalk)抑制JNK通路。MKK7的活性受到Gadd45 ^的抑制，其中Gadd45 ^为Gadd45类诱导因子的成员以及NF- k B的直接转录靶标。这表明，Gadd45 ^通过结合MKK7并抑制其活性来介导NF-K B对JNK信号的抑制。(Papa 等 2004，Nature Cell Biology6(2) :1462153)已经提出采用NF-k B抑制剂用于治疗癌症和炎性疾病。然而，由于NF-k B具有许多活性(包括在PCD、免疫、炎症和组织发育中的作用)，优选抑制NF-k B的特定功能而非NF-k B自身。本发明涉及抑制Gadd45 ^，已知Gadd45 ^在许多癌症以及慢性炎性病症和遗传病症中上调。多发性骨髓瘤(MM，也称为浆细胞骨髓瘤或卡勒氏病)为一种浆细胞癌。尽管多发性骨髓瘤可通过使用类固醇、化疗剂、萨立多胺、蛋白酶体抑制剂(Pis)(如硼替佐米、美法仑)和干细胞移植暂时缓和，但是目前多发性骨髓瘤无法治愈。根据美国癌症协会，在美国约有将近45，000人患有多发性骨髓瘤，并且在美国每年有将近15，000新诊断病例。多发性骨髓瘤从确诊起的平均存活时间大约为3年。多发性骨髓瘤为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大流行性血液癌症，在所有癌症中占1%，并且在所有癌症死亡中占将近2%。多发性骨髓瘤的发生看来在增加，并且也有证据表明该疾病的发生年龄有所下降。因此，显然需要多发性骨髓瘤的改良治疗。几乎所有原代多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤细胞系都表现出组成型NF-K B活性。阻断NF-K B的活性导致多发性骨髓瘤细胞死亡。采用NF-K B靶向策略获得长期癌症治疗结果的主要障碍在于缺乏特异性，因此治疗的耐受性差。这是因为NF-k B和蛋白酶体的多效功能。需要特异性更强、更安全从而更有效的全新治疗方法。在多发性骨髓瘤中，NF- K B的关键功能之一是促进存活。已经表明NF- k B借助于Gadd45 ^ (一种Gadd45类诱导因子的成员)抑制JNK MAPK级联反应来提供细胞保护(De Smaele 等(2001)Nature414:306_313)。在应答各种刺激时 NF_k B 上调 Gadd45 3，并且Gadd45P通过直接靶向JNK激酶MKK7促进存活(Papa等，2004 Nature Cell Biology6:146-153，Papa 等(2007)，J. Biol. Chem.282:19029-19041, Papa 等(2008)J.Clin.Invest. 118:191-1923)。蛋白酶体抑制剂(PI)和直接NF- K B抑制剂通过激活JNK通路来灭杀多发性骨髓瘤细胞，但不适用于治疗多发性骨髓瘤的疗法，这是因为它们对NF-k B和/或蛋白酶体的效应无差别，从而使得它们无法在完全抑制的治疗量下使用。除了多发性骨髓瘤，Gadd45 0在其他肿瘤中也高水平表达，所述肿瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前单核细胞白血病和其他白血病、以及一些实体瘤，包括肝细胞癌、膀胱癌、脑和中枢神经系统癌、乳房癌、头颈癌、肺癌和前列腺癌。因此，在这些肿瘤中抑制Gadd45P可诱导癌细胞死亡，从而具有有益疗效。已知许多血液性恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓发育异常综合症、成人T细胞白血病(HTLV-1)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细 胞性白血病、急性髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病)以及实体瘤(包括乳房癌、子宫颈癌、肾癌、肺癌、结肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、喉癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌和许多其他癌症)表现出组成型NF-k B活化，从而以PCD为代价为细胞提供促存活信号，否则P⑶可导致肿瘤细胞死亡增加(V. Baud和M. Karin 2009, Nat. Rev.Drug Disc. 8:33-40)。组成型NF-k B活性也发现于黑色素瘤、管状瘤、鳞状细胞癌(皮肤、头和颈)、口腔癌、子宫内膜癌、成视网膜细胞瘤、星状细胞瘤和成胶质细胞瘤(V. Baud和M. Karin 2009, Nat. Rev. Drug Disc. 8:33-40)。通过在癌细胞中诱导程序性细胞死亡,在这些特征为组成型NF-k B活性异常高的癌症中抑制Gadd45P也可产生有益治疗效果。相比于在一系列疾病和病症中直接靶向NF-K B，本发明基于这样的认识，靶向NF-k B在细胞存活中的单独促存活功能(其借助于Gadd45P实现)，从而提供更安全、更有效的疗法，其中所述疾病和病症包括特征为细胞异常存活的癌症和其他疾病，或可通过诱导PCD增加治疗的疾病(如自体免疫病、慢性炎性疾病、退行性疾病以及缺血性和血管疾病)。许多疾病和病症依赖于NF-K B的活性。事实上，现在几乎每种已知的人类疾病或病症的致病原因都被认为依赖于炎症，从而与NF-K B有关。NF-k B起到炎症反应的总开关作用，从而协调一系列超过200种编码细胞因子、受体、转录因子、趋化因子、促炎性酶和其他因子(包括促存活因子)的基因(其激活和维持炎症)。本发明的化合物仅抑制NF-k B在炎症中的单独促存活活性。因此，能够采用这些化合物治疗的疾病和病症除常见慢性炎性疾病(如炎性肠病、类风湿性关节炎和银屑病)之外，还包括其他依赖于重要炎症组分的疾病和病症。这类疾病和病症(其可采用抗炎剂或NF-K B抑制剂治疗，或已经被认为适合采用NF-k B抑制剂治疗，并且也可被本发明的化合物治疗)的例子包括I.呼吸道疾病气道滞塞症，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外因性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发性哮喘)和灰尘诱发性哮喘，所有间歇性和持续性严重程度以及其他原因导致的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎(包括感染性和嗜酸性支气管炎)；气肿；支气管扩张症；囊性纤维化；类肉瘤病；农夫肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化(包括原因不明性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎)、抗肿瘤疗法并发纤维化、和慢性感染(包括结核病和曲霉病以及其他真菌感染)；肺移植并发症；肺脉管的血管炎和血栓形成症、和肺动脉高压；镇咳活性(包括治疗炎症相关慢性咳嗽和气道分泌病状)、和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎(包括药物诱发性鼻炎和血管运动性鼻炎)；持久性和季节性变态反应性鼻炎(包括干燥性鼻炎(枯草热))；鼻息肉病；急性病毒性感染(包括普通感冒)、和由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸细胞性食管炎；2.骨和关节病骨关节炎/骨关节病相关或包含骨关节炎/骨关节病的关节炎性皮疹(原发和继发性)，如先天性髋发育不良；颈部和腰部脊椎炎、下腰痛和颈痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯提耳病；血清阴性脊柱关节病(包括关节强硬性脊椎柱炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎和未分化脊椎关节病)；脓毒性关节炎和其他感染相关关节炎、以及骨病如结核病(包括波特氏病和蓬塞综合症)；急性和慢性结晶诱导的滑膜炎(包括尿酸痛风症、焦磷酸钙沉积症)、以及钙磷灰石相关肌腱、囊和滑液炎症；贝堤特氏病；原发和继发性斯耶格伦氏综合症；系统性硬化和限制性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病(包括皮肤肌炎和多发性肌炎);风湿性多肌痛；青年类风湿性关 节炎(包括随机关节分布的自发性炎性关节炎性皮疹和相关综合症)、以及风湿热及其系统性并发症；血管炎(包括巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎、丘-施综合征、多发性结节性动脉炎、显微镜下多动脉炎)、以及病毒感染、过敏性反应、冷球蛋白和病变蛋白相关血管炎；下腰痛；家族性地中海热、穆-韦二氏综合征、以及家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发性关节炎、肌腱炎和肌病；3.受伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和骨骼肌结缔组织再成型症关节炎(arthitide)(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病)、其他关节病(如椎间盘退化或颞颌关节退化)、骨再成型病(如骨质疏松、佩吉特氏病或骨坏死)、多软骨炎(polychondritits)、硬皮病、混合型结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(如牙周炎)；4.皮肤病银屑病、特异反应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疫皮肤病、以及缓发型过敏性反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱型表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多症、斑秃(alopecia geata)、男性型秃发、斯威特综合征、韦伯-克里斯迁综合征、多形性红斑；感染性和非感染性蜂窝织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育不良病变(dysplastic lesion);药物诱发性病(包括固定性药疹);5.眼病眼睑炎；结膜炎(包括持久性和春季过敏性结膜炎)；虹膜炎；前、后葡萄膜炎；脉络膜炎；自体免疫病；影响视网膜的退行性或炎性疾病；眼炎(包括交感性眼炎);类肉瘤病；包括病毒、真菌和细菌的感染；6.胃肠道病舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎(包括逆流);嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、结肠炎(包括溃疡性结肠炎)、直肠炎、肛痒；腹腔病、过敏性肠综合征、和可能受远端内脏影响的食物相关过敏症(例如偏头疼、鼻炎或湿疹);7.腹部病肝炎(包括自体免疫性、酒精性和病毒性);肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；8.泌尿生殖器疾病肾炎(包括间质性肾炎和肾小球性肾炎);肾病综合征；膀胱炎(包括急性和慢性(间质性)膀胱炎)和亨纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病；勃起功能障碍(男性和女性);9.同种异体移植排斥疾病(例如)肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植之后、或输血之后的急慢性疾病；或慢性移植物抗宿主病；10. CNS :阿尔茨海默病和其他痴呆症(包括克雅氏病(CJD)和新型克雅氏病(rwCJD));淀粉样变性病；多发性硬化症和其他中枢系统脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性(无论中枢或外周来源)，包括内脏痛、头痛、偏头疼、三叉神经痛、非典型面痛、关节痛和骨痛)、癌症或肿瘤侵袭引起的疼痛、神经性疼痛综合征(包括糖尿病性、带状疱疹后和HIV相关神经病变)；神经类肉瘤病；恶性、感染性或自体免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其他自体免疫和过敏症，包括桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、爱迪生氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其他炎性或免疫组分相关病症，包括获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmune deficiency syndrome, AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和副肿瘤综合征；13.心血管疾病粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环；心包炎；心肌炎、炎性和自体免疫性心肌病(包括心肌肉瘤)；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎(包括感染性(例如梅毒性))；血管炎；近端和外周静脉病症(包括静脉炎)、血栓症(包括深静脉血栓症和静脉曲张并发症);14.胃肠道疾病腹腔病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、微小性结肠炎、未确定型结肠炎、肠易激紊乱、过敏性肠综合征、非炎性腹泻、可能受远端内脏影响的食物相关过敏症(例如偏头疼、鼻炎或湿疹)。本发明涉及Gadd45 ^ /MKK7复合物和/或该复合物信号的全新抑制剂，所述抑制剂可用于抑制NF-k B在癌症、炎症、自体免疫病以及退行性、缺血性和血管疾病中的促存活功能。发明概述根据本发明的第一方面，提供式I所示的化合物或其衍生物I =X1-A-X2其中，k 为 k'''',或A" -[M-A' -]n M-A"'；A''''为 A"，k" !,或Z1-Y2-Y3-Z4，其中Y2-Y3为寡肽部分，或是具有残基Y2-Y3的类寡肽部分，并且Z1与Y2-Y3的N端氮连接，以及Z4与Y2-Y3的C端碳连接；A"为 A'，或 Y1-Y2-Y3-Z4，其中Y1-Y2-Y3为类寡肽部分，或是包含残基Y1-Y2-Y3的类寡肽部分，并且Z4与Y1-Y2-Y3的C端碳连接；A"'为 K'，或Z1-Y2-Y3-Y4，其中Y2-Y3-Y4为类寡肽部分，或是包含残基Y2-Y3-Y4的类寡肽部分，并且Z1与Y2-Y3-Y4的N端氮连接；
每个A'独立地为寡肽部分，或是包含残基Y1-Y2-Y3-Y4的类寡肽部分；n为0至18的整数；Y1和Y4独立地为氨基酸残基或含有芳香侧链的氨基酸衍生物的残基；Y2为氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基或不存在；Y3为氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基或不存在；Z1为式II所示的与Y2的N端氮连接的基团
权利要求
1.一种式I所示的化合物或其衍生物I :X「A~X2， 其中， AW "，或 A" -[M-A' -JnM
2.根据权利要求I所述的化合物，其中Y2为具有侧链的氨基酸残基或氨基酸衍生物残基，所述侧链在PH为7的水溶液中带负电，Y3为具有侧链的氨基酸残基或氨基酸衍生物残基，所述侧链在PH为7的水溶液中带正电，以及其中Y3和Y4使得能够在所述侧链上对应的正电荷和负电荷之间形成盐桥。
3.根据权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中 Y1为 D-色氨酸、 L-色氨酸、D-酪氨酸、L-酪氨酸、D-3, 3- 二苯基-丙氨酸、L-3, 3- 二苯基-丙氨酸、D-H-3-(4-吡啶基)丙氨酸、L-H-3-(4-吡啶基)丙氨酸、D-H-3- (3-批唳基)丙氨酸、 L-H-3- (3-批唳基)丙氨酸、D-H-3- (2-批唳基)丙氨酸、L-H-3- (2-批唳基)丙氨酸、D-2-氨基-4-苯基-丁酸、L-2-氨基-4-苯基-丁酸、D-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、D-3-(2-呋喃基)-丙氨酸、L-3-(2-呋喃基)-丙氨酸、L-高苯丙氨酸、D-高苯丙氨酸、D-3-(4-喹啉基)_丙氨酸、L-3-(4-喹啉基)_丙氨酸、D-萘基-丙氨酸、L-萘基-丙氨酸、对羟基-苯甲酸、对轻基-苯基-乙酸、3_(对羟基-苯基)_丙酸、或上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物，Y2为不存在、D-谷氨酸、L-谷氨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-谷氨酰胺、D-谷氨酰胺、L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、D-2-氨基-庚二酸、L-2-氨基-庚二酸、上述任意物质的甲酯或乙酯、L-高丝氨酸、D-高丝氨酸、或上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物，Y3为D-精氨酸、L-精氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、D-组氨酸、L-组氨酸、D-赖氨酸、D-a, ￠-二氨基丙酸(D-Dap )、L-a，- 二氛基丙酸(L-Dap)、L-a, S-二氨基丁酸(L-Dab )、L-a, S-二氨基丁酸(L-Dab )、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸、L-赖氨酸、或上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物，Y4为D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、D-酪氨酸、L-酪氨酸、D-3, 3- 二苯基-丙氨酸、L-3, 3- 二苯基-丙氨酸、D-H-3-(4-吡啶基)丙氨酸、L-H-3-(4-吡啶基)丙氨酸、D-H-3- (3-批唳基)丙氨酸、L-H-3- (3-批唳基)丙氨酸、D-H-3- (2-批唳基)丙氨酸、、L-H-3- (2-批唳基)丙氨酸、D-2-氨基-4-苯基-丁酸、L-2-氨基-4-苯基-丁酸、D-苯基-甘氨酸、L-苯基-甘氨酸、D-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、D-3-(2-呋喃基)-丙氨酸、L-3-(2-呋喃基)-丙氨酸、L-高苯丙氨酸、D-高苯丙氨酸、D-3-(4-喹啉基)_丙氨酸、L-3-(4-喹啉基)_丙氨酸、D-萘基-丙氨酸、L-萘基-丙氨酸、它们的L或D型N-甲基衍生物、苯胺、苄胺、或.2-苯基-乙胺，Z1为.4-羟基-苯甲酰基、(4-羟基-苯基)-乙酰基、.3-(4-羟基-苯基)-丙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基擬基、.2_苯基_乙酸基、.3-苯基-丙酸基、.3,3- 二苯基-丙酸基、.3- (1H-吲哚-3-基)-丙酰基、(1H-吲哚-3-基)-乙酰基、呋喃-2-基-乙酰基、呋喃-3-基-乙酰基、.3-吡啶-4-基-丙酰基、.3-批唳-3-基-丙酸基、.3-批唳~2~基-丙酸基、.3-嘧啶-4-基-丙酰基、.3-哒嗪-4-基-丙酰基、.3_[1，3, 5] 二嗪-2-基-丙酸基、.2-吡啶-4-基-乙酰基、.2-批卩定-3-基-乙酸基、.2-批卩定-2-基-乙酸基、.2-嘧啶-4-基-乙酰基、.2-哒嗪-4-基-乙酰基、2-[1，3，5]三嗪-2-基-乙酰基、 萘-I-基-乙酰基、 萘-2-基-乙酰基、 2-萘-I-基-丙酰基、 或2-萘-2-基-丙酰基， 以及 Z4为 苯胺、 苄胺、 苯乙胺、 环己基-胺、 2-环己基-乙胺、 3-环己基-丙胺、 4-(2-氨基-乙基)-苯酚、 4-氨基-苯酚、 4-氨甲基-苯酚、 IH-吲哚-3-基-胺、 2-(lH-吲哚-3-基)-乙胺、 C-(1H-吲哚-3-基)-甲胺、 ·2，2- 二苯基-乙胺、 ·2，2-联卩比卩定-4-基-乙胺、 2-吡啶-4-基-乙胺、 2-批唳-3-基-乙胺、 2-批唳-2-基-乙胺、 2-嘧啶-4-基-乙胺、 2_[1，3, 5] 二嗪-2-基-乙胺、 C-呋喃-2-基-甲胺、 C-呋喃-3-基-甲胺、或 C-萘-2-基-甲胺。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中M为肽键。
5.根据权利要求I至4中任意一项所述的化合物，其中X1为氢、或X1为添加到所述寡肽或类寡肽序列的氨基末端以形成酰胺键的下列基团之一 乙酰基、 苯甲氧基擬基、 2-氯-苯甲氧基擬基、 3-甲氧基-4-羟基-苯甲酰基、 3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基、 苯甲酰基、或 芴基甲氧羰基。
6.根据权利要求I至5中任意一项所述的化合物，其中X2为羟基、或添加到所述寡肽或类寡肽序列的羧基末端以形成酰胺键的下列基团之一 胺、 D-苯丙氨酸、 L-苯丙氨酸、 D-色氨酸、 L-色氨酸、 D-酪氨酸、 L-酪氨酸、 D-3, 3- 二苯基-丙氨酸、 L-3, 3- 二苯基-丙氨酸、 D-H-3-(4-吡啶基)_丙氨酸、 L-H-3-(4-吡啶基)_丙氨酸、 D-H-3-(3-吡啶基)_丙氨酸、 L-H-3- (3-批唳基)-丙氨酸、 D-H-3-(2-吡啶基)_丙氨酸、 L-H-3- (2-批唳基)-丙氨酸、 D-2-氨基-4-苯基-丁酸、 L-2-氨基-4-苯基-丁酸、 D-苯基-甘氨酸、 L-苯基-甘氨酸、 D-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、 L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、 D-3-(2-呋喃基)-丙氨酸、 L-3-(2-呋喃基)-丙氨酸、 L-环己基丙氨酸、 D-环己基丙氨酸、 L-高苯丙氨酸、 D-高苯丙氨酸、 D-3-(4-喹啉基)_丙氨酸、 L-3-(4-喹啉基)_丙氨酸、 D-萘基-丙氨酸、 L-萘基-丙氨酸、或 上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物。
7.根据权利要求I至6中任意一项所述的化合物，其中n=0。
8.根据权利要求I至7中任意一项所述的化合物，其中所述化合物在人体内循环的半衰期至少为15分钟。
9.根据权利要求I至7中任意一项所述的化合物，其中在体外结合试验中评价，所述化合物保留至少20%的结合Gadd45 0和/或MKK7的能力，或在体外结合试验中评价，所述化合物保留至少20%的阻断Gadd45 ^与MKK7相互作用的能力，或在不抑制MKK7活性的条件下评价，所述化合物具有使Gadd45 ^抑制的MKK7催化活性恢复至少20%的能力，所述条件例如为实施例7中给出的条件。
10.根据权利要求I至9中任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下活性中的至少一者 a)在实施例1、2、3、4或7所述的实验条件下，将MKK7与Gadd45^相互作用抑制至少20%的能力，所述测定条件优选使得它们不抑制MKK7活性。
b)在80%的T细胞系JURKAT不被杀死的条件下，在体外将人骨髓瘤细胞系培养物中的至少20%细胞杀死的能力，所述人骨髓瘤细胞系选自由U266、KMS-ll、NCI-H929、ARH-77、JJN-3、KMS-12, KMS-18 和 KMS-27 细胞组成的组。
11.根据权利要求I至10中任意一项所述的化合物，其中A为具有选自由以下序列组成的组中的氨基酸序列的寡肽 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-His) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 2]、 (L-Tyr) - (L-Glu) - (L-Arg) - (L-Phe)，[SEQ ID NO. 3]、 (L-Tyr) - (L-Glu) - (L-His) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 4]、 (L-Trp) - (L-Asp) - (L-His) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 5]、 (L-Trp) - (L-Glu) - (L-His) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 6]、 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-Arg) - (L-Phe)，[SEQ ID NO. 7]、 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-Lys) - (L-Phe)，[SEQ ID NO. 8]、 (L-Tyr) - (L-Glu) - (L-Lys) - (L-Phe)，[SEQ ID NO. 9]、 (L-Trp) - (L-Glu) - (L-Lys) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 10]、 (L-Trp) - (L-Glu) - (L-Arg) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 11]、 (L-Trp) - (L-Asp) - (L-Lys) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 12]、 (L-Trp) - (L-Asp) - (L-Arg) - (L-Phe), [SEQ ID NO. 13]、 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-His) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 14]、 (L-Tyr) - (L-Glu) - (L-His) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 15]、 (L-Trp) - (L-Asp) - (L-His) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 16]、 (L-Trp) - (L-Glu) - (L-His) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 17]、 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-Arg) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 18]、 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-Lys) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 19]、 (L-Tyr) - (L-Glu) - (L-Lys) - (L-Trp)，[SEQ ID NO. 20]、 (L-Tyr) - (L-Glu) - (L-Arg) - (L-Trp), [SEQ ID NO. 21]、 (L-Trp) - (L-Glu) - (L-Lys) - (L-Trp)，[SEQ ID NO. 22]、 (L-Trp) - (L-Glu) - (L-Arg) - (L-Trp)，[SEQ ID NO. 23]、 (L-Trp) - (L-Asp) - (L-Lys) - (L-Trp)，[SEQ ID NO. 24]、 (L-Trp) - (L-Asp) - (L-Arg) - (L-Trp)，[SEQ ID NO. 25]、 (L-Tyr) - (L-Asp) - (L-His) - (L-Tyr), [SEQ ID NO. 26]、 (D-Tyr) - (D-Glu) - (D-Arg) - (D-Phe)，[SEQ ID NO. 27]、 (D-Tyr) - (D-Asp) - (D-His) - (D-Phe), [SEQ ID NO. 28]、\ Ic c/ \ V c/ \ rr C/,(Sd-I) I (dsv-1) I (tx—l),〔Sc § S sool__l. (&h_eI (SAq-eI (usv-eI (d-IXIe,〔Sg § S sool__l. (&hleI (3J<_eI (ulo-eI (djx—e,〔寸 g § S sool__l. (&hleI (SAq-eI (dsv-eI (d-IXIe ,〔Cs § S sool__l. (&hleI (3J<_eI (nlo-eI (djx—e,moN QI 屋 * (&X-BI (s-eI (nlo-eI (&X-B,〔doN QH 屋 < (djx—eI (&CJV-B-sIo-eI (Jfa),舊ON QH 屋 < (djx—a) I (s—a) 19I a) I (Jfa),〔6TZ.ON QH 屋 < (djx-a) I (shl-a) I (dsv-a) I (-^x-e,〔8TSN QH 屋 < (djx-a) I (SJVIa) I (dsv-a) I (-^x-e,〔ZTSN QH 屋 <(dJX-a)-(STH-a)-3Ic)-a)-(&x-a),〔9TZ.ON QH 屋 <(dJX-a)-(STH-a)-(dsv-a)-(&x-a),〔lotzon Qh 屋 <(dJX-a)-(STH-a)-3Ic)-a)-(-^x-a),〔HSN QH 屋 <(dJX-a)-(STH-a)-(dsv-a)-(-^x-a),〔CTSN QH 屋 < (alyle'SAq-e'dsv-a) I (d-IXIe,〔ZTZON QH 屋 < (aly—Q) I (SAqIa) I (nlolel (djx-a),〔TTSN QH 屋 < (anJIQ)'SAq-a)-(nlc)-a)-(JAX—e,〔OTSN QH 屋 < (alyle's IH-a) I (nlo-a) I (&X-B,〔60s § QH OMOOU. (sclhibI (s^leI (dsvla) I Ve,〔_oN QH 屋 <(anJ_e_(SIH-a)-3Ic)-a)-(-^x-a),〔9C § SafMool__l.(①纪leI (s^leI (dsv-a) I Ve,〔Sc § SafMool__l. (shleI (3J<_eI (nlo-a) I (djx-a),〔寸 CON QH 屋 < (dAX-a) I (SIHIa)I (dsv-a) I (&X-B,〔Ce § SafMool__l. Ve I (SJVIa) 133101 (tx—a),〔ZCON QH 屋 <(JAX-a)-(SIH-a)-(dsv-a)-(-^x-a),〔TCON QH 屋 < (alylel (SJVIQ) I (dsv-a) I (J^LIa),〔OCON QH 屋 < (alyle's JHIa)-(dsvla) I (&XIB,SON SafMool__l.(①纪leI (3J<leI (nxo-eI (djx-a)X TC/6 f ^T"rV 6ST 寸 ZST Zo(D-Tyr) -(D-Leu) -(D-Tyr)、(D-Phe) - (D-Pro) - (D-Phe)、(D-Phe) - (D-Leu) - (D-Phe)、(D-Phe) - (D-Arg) - (D-Tyr)、(D-Phe) - (D-Glu) - (D-Tyr)、 (D-Phe) - (D-Asp) - (D-Tyr)、(D-Phe) - (D-Pro) - (D-Tyr)、(D-Phe) - (D-Leu) - (D-Tyr)、(D-Tyr) -(D-Pro) -(D-Trp)、(D-Tyr) - (D-Leu) -(D-Trp)、(D-Tyr) -(D-Asp) -(D-Trp)、(D-Tyr)-(D-Glu)-(D-Trp)、(D-Tyr) - (D-Arg) - (D-Trp)、(D-Tyr) -(D-Pro) -(D-Trp)、(D-Tyr) - (D-Leu) -(D-Trp)、(D-Phe) -(D-Pro) -(D-Trp)、(D-Phe) -(D-Leu) -(D-Trp)、(D-Phe) - (D-Arg) - (D-Trp)、(D-Phe)-(D-Glu)-(D-Trp)、(D-Phe) - (D-Asp) -(D-Trp)、(D-Phe) - (D-Pro) -(D-Trp)、(D-Phe) -(D-Leu) -(D-Trp)、对轻基苯甲酸-(L-Glu)-(L-Arg)-苯胺、对轻基苯甲酸-(D-Glu)-(L-Arg)-苯胺、对轻基苯甲酸-(L-Glu)-(D-Arg)-苯胺、对轻基苯甲酸-(D-Glu)-(D-Arg)-苯胺、对羟基苯甲酸-(L-Glu) - (L-Arg)-苄胺、对羟基苯甲酸-(D-Glu) - (L-Arg)-苄胺、对羟基苯甲酸-(L-Glu) - (D-Arg)-苄胺、对羟基苯甲酸-(D-Glu) - (D-Arg)-苄胺、对轻基苯甲酸-(L-Glu)-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、对轻基苯甲酸-(D-Glu)-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、对轻基苯甲酸-(L-Glu)-(D-Arg)-2-苯基-乙基-胺、对羟基苯甲酸-(D-Glu) - (D-Arg) -2-苯基-乙基-胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(L-Glu)-(L-Arg)-苯胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(D-Glu)-(L-Arg)-苯胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(L-Glu)-(D-Arg)-苯胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(D-Glu)-(D-Arg)-苯胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Glu) - (L-Arg)-苄胺、2- (4-羟基苯)乙酸-(D-Glu) - (L-Arg)-苄胺、2- (4-羟基苯)乙酸-(L-Glu) - (D-Arg)-苄胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Glu) - (D-Arg)-苄胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Glu)-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Glu)-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Glu)-(D-Arg)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Glu)-(D-Arg)-2-苯基-乙基-胺、3-(4-轻基苯)丙酸-(L-Glu) - (L-Arg)-苯胺、3- (4-轻基苯)丙酸-(D-Glu) - (L-Arg)-苯胺、3- (4-轻基苯)丙酸-(L-Glu) - (D-Arg)-苯胺、3- (4-羟基苯)丙酸-(D-Glu) - (D-Arg)-苯胺、3- (4-羟基苯)丙酸-(L-Glu) - (L-Arg)-苄胺、3- (4-羟基苯)丙酸-(D-Glu) - (L-Arg)-苄胺、3- (4-羟基苯)丙酸-(L-Glu) - (D-Arg)-苄胺、3- (4-羟基苯)丙酸-(D-Glu) - (D-Arg)-苄胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(L-Glu)-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(D-Glu)-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(L-Glu)-(D-Arg)-2-苯基-乙基-胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(D-Glu)-(D-Arg)-2-苯基-乙基-胺、对轻基苯甲酸-(L-Arg)-苯胺、对轻基苯甲酸-(D-Arg)-苯胺、对羟基苯甲酸-(L-Glu)-苯胺、对羟基苯甲酸-(D-Glu)-苯胺、对轻基苯甲酸-(L-Arg)-节胺、对羟基苯甲酸-(D-Arg)-苄胺、对羟基苯甲酸-(L-Glu)-苄胺、对羟基苯甲酸-(D-Glu)-苄胺、对轻基苯甲酸-(L-Arg) -2-苯基-乙基-胺、对轻基苯甲酸_ (D-Arg) -2-苯基-乙基-胺、对羟基苯甲酸-(D-Glu)-2-苯基-乙基-胺、对羟基苯甲酸-(L-Glu)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(D-Arg)-苯胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(L-Arg)-苯胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Glu)-苯胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Glu)-苯胺、2-(4-轻基苯)乙酸-(L-Arg)-节胺、 2-(4-轻基苯)乙酸-(D-Arg)-节胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Glu)-苄胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Glu)-苄胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Arg)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Arg)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(L-Glu)-2-苯基-乙基-胺、2-(4-羟基苯)乙酸-(D-Glu)-2-苯基-乙基-胺、3-(4-轻基苯)丙酸-(L-Arg)-苯胺、3-(4-轻基苯)丙酸-(D-Arg)-苯胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(L-Glu)-苯胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(D-Glu)-苯胺、3-(4-轻基苯)丙酸-(L-Arg)-节胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(D-Arg)-苄胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(L-Glu)-苄胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(D-Glu)-苄胺、3-(4-轻基苯)丙酸-(L-Arg) -2-苯基-乙基-胺、3-(4-轻基苯)丙酸-(D-Arg) -2-苯基-乙基-胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(L-Glu)-2-苯基-乙基-胺、3-(4-羟基苯)丙酸-(D-Glu)-2-苯基-乙基-胺、乙酰基-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 56]、对_轻基苯甲酸-Glu-Arg-苯胺、对-轻基苯甲酸-Glu-Arg-节胺、对_轻基苯甲酸-Glu-Arg-2-苯基-乙基-胺、2-(4-轻苯基)乙酸-Glu-Arg-苯胺、2-(4-轻苯基)乙酸-Glu-Arg-节胺、2-(4-羟苯基)乙酸-Glu-Arg-2-苯基-乙基-胺、3-(4-轻苯基)乙酸-Glu-Arg-3-苯胺、3-(4-轻苯基)乙酸-Glu-Arg-节胺、3-(4-羟苯基)乙酸-Glu-Arg-2-苯基-乙基-胺、乙酰基-Tyr-Asp-His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 57]、对_轻基苯甲酸-Asp-His-苯胺、对_轻基苯甲酸-Asp-His-节胺、对_轻基苯甲酸-Asp-His-3-苯基-丙基-胺、2-(4-轻苯基)乙酸-Asp-His-苯胺、2-(4-轻苯基)乙酸-Asp-His-节胺、2-(4-羟苯基)乙酸-Asp-His-2-苯基-乙基-胺、3-(4-轻苯基)丙酸-Asp-His-苯胺、3-(4-羟苯基)丙酸-Asp-His-苄胺、3-(4-羟苯基)丙酸-Asp-His-2-苯基-乙基-胺、乙酰基-Tyr-Asp-Lys-Phe-NH2 [SEQ ID No. 39]、 乙酰基-Tyr-Glu-Lys-Phe-NH2 [SEQ ID No. 40]、 乙酰基-Tyr-Glu-His-Phe-NH2[SEQ ID No. 41]、乙酰基-Tyr-Asp-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 42]、乙酰基-Trp-Glu-Hi S-Phe-NH2 [SEQ ID No. 43]、乙酰基-Trp-Glu-Lys-Phe-NH2 [SEQ ID No. 44]、乙酰基-Trp-Asp-HiS-Phe-NH2[SEQ ID NO: :45]、乙酰基-Trp-Asp-Lys-Phe-NH2 [SEQ ID No. 46]、乙酰基-Tyr-Glu-Arg-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 47]、乙酉先基-Tyr-Asp-Lys-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 48]、 乙酰基-Tyr-Glu-Lys-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 49]、乙酰基-Tyr-Glu-Hi S-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 50]、乙酉先基-Tyr-Asp-Arg-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 51]、乙酰基-Trp-Glu-Hi S-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 52]、乙酰基-Trp-Glu-Lys-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 53]、乙酰基-Trp-Asp-Hi S-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 54]、乙酰基-Trp-Asp-Lys-Tyr-NH2 [SEQ ID No. 55]、乙酰基-Tyr-Glu-Lys-Phe-NH2[SEQ ID No. 56]的内酰胺、乙酰基-Tyr-Gln-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 57]、乙酰基-Tyr-Met-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 58]、乙酰基-Tyr-Leu-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 59]、乙酉先基-Tyr-Arg-Phe-NH2、乙酉先基-Tyr-Arg-Tyr-NH2、乙酉先基-Tyr-Glu-Phe_NH2、乙酉先基-Tyr-G I U-Tyr-NH2、乙酉先基-Tyr-Asp-Phe-NH2、乙酉先基-Tyr-Asp-Tyr-NH2、乙酉先基-Tyr-Pro-Phe-NH2、乙酉先基-Tyr-Lys-Phe_NH2、乙酉先基-Tyr-Hi S-Phe-NH2、H-Tyr-Arg-Phe-NH2、H-Tyr-Arg-Tyr-NH2、H-Tyr-Glu-Phe-NH2、H-Tyr-GIu-Tyr-NH2、H-Tyr-Asp-Phe-NH2、H-Tyr-Asp-Tyr_NH2、H-Tyr-Pro-Phe-NH2、H-Tyr-Lys-Phe-NH2、H-Tyr-HiS-Phe-NH2、苯甲氧基擬基-Tyr-Arg-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Arg-Tyr-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-Tyr-NH2、苯甲氧基擬基-Tyr-Asp-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Asp-Tyr-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Pro-Phe-NH2、苯甲氧基擬基-Tyr-Lys-Phe_NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Hi S-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2[SEQ ID No. 60]、苯甲氧基擬基-Tyr-Asp-His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 61]、苯甲氧基羰基-Tyr-Asp (OMe) -His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 62]、苯甲氧基擬基-Tyr-Arg-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-(N-甲基)Tyr- (N-甲基)Arg- (N-甲基)Phe-NH2、苯甲氧基羰基-(N-甲基)Tyr-Glu- (N-甲基)Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-(N-甲基)Arg-(N_甲基)Phe-NH2、苯甲氧基羰基-(N-甲基)Tyr-(N-甲基)Arg-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-(N-甲基)Phe_NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-(N-甲基)Glu_Phe_NH2、苯甲氧基羰基-(N-甲基)Tyr-Glu-Phe-NH2、乙酰基-(N-甲基)Tyr-(N-甲基)Arg-(N_ 甲基)Phe-NH2、乙酰基-(N-甲基)Tyr-Glu-(N-甲基)Phe-NH2、乙酰基-Tyr-(N-甲基)Arg-(N_ 甲基)Phe-NH2、乙酰基-(N-甲基)Tyr-(N-甲基)Arg-Phe-NH2、乙酸基-Tyr-Glu-(N-甲基)Phe_NH2、乙酸基-Tyr-(N-甲基)Glu_Phe_NH2、乙酸基-(N-甲基)Tyr-Glu-Phe_NH2、H- (N-甲基)Tyr-(N-甲基)Arg-(N-甲基)Phe-NH2、H- (N-甲基)Tyr-Glu-(N-甲基)Phe-NH2、H-Tyr- (N-甲基)Arg-(N-甲基)Phe_NH2、H- (N-甲基)Tyr-(N-甲基)Arg-Phe-NH2、H-Tyr-Glu- (N-甲基)Phe-NH2、H-Tyr- (N-甲基)Glu-Phe-NH2、H- (N-甲基)Tyr-Glu-Phe-NH2、、乙酰基-Tyr-Glu- ( P -高)Phe_NH2、乙酰基-Tyr- ( P -高)Glu-Phe-NH2^乙酰基-(P -高)Tyr-Glu-Phe-NH2^乙酸基-Tyr-Phe-NH2、乙酸基-Phe-Tyr-NH2、苯甲氧基羰基-Tyr-Phe-NH2、苯甲氧基羰基-Phe-Tyr-NH2、H-Tyr-Phe-NH2、H-Phe-Tyr-NH2、 (3-甲氧基，4-羟基-苯甲酰基)-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 63]、 (3-甲氧基，4-羟基-苯甲酰基)-Tyr-Asp-His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 64]、 (3-甲氧基，4-羟基-苯甲酰基)-Tyr-Asp (OMe)-His-Phe-NH2 [SEQ IDNo. 65]、 (3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基)-Tyr-Arg-Phe-NH2、 (3-甲氧基，4-羟基-苯甲酰基)-Tyr-Glu-Phe-NH2、 荷基甲氧基擬基-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 66]、 荷基甲氧基擬基-Tyr-Asp-HiS-Phe-NH2 [SEQ ID No. 67]、 荷基甲氧基擬基-Tyr-Asp (OMe)-His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 68]、 荷基甲氧基擬基-Tyr-Asp (OMe)-His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 69]、 荷基甲氧基羰基-Tyr-Arg-Phe-NH2、芴基甲氧基羰基-Tyr-Glu-Phe-NH2、 肉豆蔻基-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2[SEQ ID No. 70]、 肉豆蔻基-Tyr-Asp-His-Phe-NH2[SEQ ID No. 71]、 肉豆蘧基-Tyr-Arg-Phe-NH2、 肉豆蘧基-Tyr-Glu-Phe_NH2、 肉豆蔻基-Tyr-Asp(OMe)-His-Phe-NHjSEQ ID No. 72]、乙酉先基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Gly-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 73]、乙酉先基-Tyr-Asp-His-Phe-Gly-Tyr-Asp-HiS-Phe-NH2 [SEQ ID No. 74]、乙酉先基-Tyr-Arg-Phe-Gly-Tyr-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 75]、乙酰基-Tyr-Asp (OMe) -His-Phe-Gly-Tyr-Asp (OMe) -His-Phe-NH2 [SEQ ID No. 76]、苯甲氧基擬基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Gly-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2 [SEQID No. 77]、 苯甲氧基擬基-Tyr-Asp-His-Phe-Gly-Tyr-Asp-HiS-Phe-NH2 [SEQID No. 78]、 苯甲氧基擬基-Tyr-Arg-Phe-Gly-Tyr-Arg-Phe-NH2 [SEQ ID No. 79]、 苯甲氧基擬基-Tyr-Asp (OMe)-His-Phe-Gly-Tyr-Asp (OMe)-His-Phe-NH2 [SEQ IDNo. 80]、P / / \ o Q nTOO 化合物Al Ac-Tyr-Phe-NH2、
12.—种药物组合物，包含根据权利要求I至11中任意一项所述的化合物和可药用的载体。
13.权利要求12所述的药物组合物，还包含另外的治疗剂或包含其它治疗剂的组合，所述治疗剂例如为抗肿瘤化疗剂(例如萨立多胺、地塞米松、硼替佐米和来那度胺)、或治疗贫血症的试剂(例如红细胞生成素)、或抑制骨折的试剂(例如，诸如帕米二膦酸盐等二膦酸盐，或唑来膦酸)。
14.一种治疗或抑制疾病或病症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的权利要求I至11中任意一项所述的化合物或权利要求12或13所述的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病或病症为其存活和/或生长依赖于NF- K B和/或Gadd45 ^的人类癌症。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病或病症为依赖于NF-kB和/或Gadd45 ^的人类炎性疾病或病症。
17.根据权利要求14或15或16所述的方法，包括在施用所述的化合物或药物组合物之前，测量所述个体内疑似癌细胞或促炎性细胞的Gadd45 0表达或活性水平。
18.用作药剂的根据权利要求I至11中任意一项所述的化合物或根据权利要求12或.13的组合物。
19.根据权利要求18所述的用作药剂的化合物或组合物，其治疗预先确定为表现出Gadd45P表达和/或活性水平提高的癌症，或用于治疗所述个体中的炎性疾病，其中所述个体的组织已经预先确定为表现出Gadd45 ^表达和/或活性水平的提高。
20.根据权利要求I至11中任意一项所述的化合物或根据权利要求12或13所述的组合物在制备用于治疗个体的疾病或病症的药剂中的用途，所述疾病或病症的特征在于Gadd45P的表达和/或活性异常提高，或者特征在于NF-K B通路异常激活，并且能够通过由抑制Gadd45 ^活性所诱导的程序性细胞死亡而得到治疗。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病或病症为多发性骨髓瘤。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病或病症为伯基特氏淋巴瘤。
23.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病或病症为前单核细胞白血病。
24.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病或病症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。.
25.根据权利要求20、21、22、23或24所述的用途，其中所述个体已经预先确定为患有表现出Gadd45 ^活性和/或表达水平提高的癌症。
全文摘要
本发明涉及基于四肽、三肽和二肽部分以及对应的类肽部分的化合物。本发明还涉及用于治疗癌症、炎性疾病以及其他疾病的相关方法和药物组合物。
文档编号C07K5/06GK102741269SQ201080058254
公开日2012年10月17日 申请日期2010年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者凯瑟琳·简·特拉劳-斯图尔特, 劳拉·托纳托尔, 卡洛琳·敏利·雷切尔·洛, 古伊多·弗兰佐索, 米诺蒂·鲁沃, 西莫娜·玛利亚·芒蒂, 阿尔伯特·安杰伊·贾克萨-卡米斯 申请人:帝国创新有限公司