专利名称：磷脂酰肌醇3-激酶的异吲哚啉酮抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在各种疾病的治疗中使用该组合物的方法。
背景技术：
PI3K是催化肌醇环的3' -OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI3-磷酸盐[PI(3)P，PIP], PI3，4-二磷酸盐[PI(3，4)P2，PIP2]和 PI3，4，5_ 三磷酸盐[PI (3，4，5) P3，PIP3]的脂质激酶家族。PI (3，4) P2和PI (3，4，5) P3作为各种胞内信号蛋白的补充位点，其依次形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。迄今为止，已经鉴定出了 8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PI3K。Ia类包括 PI3K α，ΡΙ3Κ β和ΡΙ3Κ δ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含SH2结构域的Ρ85适配子亚基相关的催化亚基(ρ110α，ρ110β或ρΙΙΟδ)。Ia类ΡΙ3Κ通过酪氨酸激酶信号传递被激活，并且涉及细胞增殖和存活。ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ还与各种人类癌症中的肿瘤发生有关。因而，ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。ΡΙ3ΚΥ是唯一的Ib类ΡΙ3Κ成员，由催化亚基pllO Y组成，pi 10 Y与plOl调节亚基相关。PI3KY通过G蛋白偶合受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的β Y亚基的相连而得到调控。ΡΙ3ΚΥ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且涉及炎症和肥大细胞功能。因而，ΡΙ3ΚΥ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病，过敏反应和心血管疾病是有用的。尽管许多ΡΙ3Κ抑制剂已经研发成功，但是仍然需要另外的化合物来抑制ΡΙ3Κ，以用于治疗各种病症和疾病，尤其是影响中枢神经系统(CNS)的那些。因此，还需要研发另外的用作ΡΙ3Κ抑制剂的能渗透血脑屏障(BBB)的化合物。发明概述已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为ΡΙ3Κ，特别是ΡΙ3Κ Y
的抑制剂是有效的。因此，本发明的特征在于具有如下通式的化合物
权利要求
1.具有下式的化合物
2.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd 为氢，氟，氯，Ch 脂族基，-(CH2)ch1CF3, -C(O)N(Rlb)2, -CN, -N(Rlb)2, -NHC (O)。卜8 脂族基，-0H，-O(CH2)ch1CF3, -O(CH2)ch1CHF2, -O(CH2)ch1CH2F, -OC^ 脂族基，-O (CH2) 脂环族基，-SCV8脂族基，-S (O) 2(V8脂族基，-S (O) 2N (Rlb) 2 ;其中所述Rd的脂族基，脂环族基或杂环基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替，或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成苯基或批唳基环；R3为氢，C1^6烷基，C3_6环烷基，-(CH2)ch1CF3, -OH, -OCV6烷基，_0C3_6环烷基，杂环基中具有I个氧原子的_0C3_6杂环基，-O(CH2)2OC1^2烷基或-OCV2烷基C(O)OCV3烷基或苄基；和R4为氢或Cu烷基；或R3和R4与它们所键合的碳一起形成3-6元环烷基环，具有I个氧原子的3-6元杂环基环，其中所述R3，R4或R3和R4 —起时的烷基，环烷基或杂环基各自任选地被至多2个F，CV2烷基或-OCh烷基取代。
3.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Rlb各自独立地选自氢，C1^4脂族基或C3_6脂环族基； Rb 为氢，F，Cl，-OCF3, -OC1^2 脂族基，-CF3 或 C1^2 脂族基；Rc 为氢，F，Cl，Ch 脂族基，-(CH2)ch1CF3, -N(Rlb)2, -OH, -OCF3 或-OCV8 脂族基；Rd 为氢，氟，氯，Ch 脂族基，(CH2)ch1CF3, -C(O)NHC1^8 脂族基，-CN, -N(Rlb)2, -NHC(O)C1^8脂族基，-OH, -OCF3, -OCHF2, -OC1^8 脂族基，-O (CH2) 脂环族基，-SC1^8 脂族基，-S (O) 2(^_8脂族基，-S(O)2N(Rlb)2 ;其中所述Rd的脂族基或脂环族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替，或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环； Re 为氢，F，Cl，-NHC(O)CV8 脂族基，-OH, -OCF3, -OCV2 脂族基，CF3, C1^2 脂族基，C3_4 脂环族基，N (CH3)2，氮杂环丁烷-I-基；R2 为氢，F，Cl，CF3, CV2 脂族基，C3_4 脂环族基，-N(CH3)2, -N(CH2)3, -OCF3 或-OC1^2 脂族基;和 R3 为氢，CV2 烷基，-OH, -OC1^2 烷基，-O(CH2)20(^_2 烷基或-OCV2 烷基 C(O) OC1^2 烷基；和 R4为氢或CV2烧基。
4.权利要求I的化合物，具有下式
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CH3。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
8.权利要求I的化合物，具有下式
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中RlaSCV2烷基，任选地被至多3个氟原子取代。
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中RlaSCV4烷基，任选地被CN取代。
11.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CH3。
12.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4的至少一个不为氢。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为CH3。
14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4—起形成具有I个氧或氮原子的4-6元杂环基环，任选地被Cy烷基，-C(O) C1^4烷基或-C(O) OC1^4烷基取代。
15.权利要求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为5-元杂芳基环，具有1-3个选自N，O或S的杂原子，并且任选地被I或2个Rla基团取代。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的吡唑-4-基，吡唑-3-基，咪唑-4-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，5-三唑-3-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-2-基，1，2-噻唑-5-基，1，2-异噁唑-3-基。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
18.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自丨丨~"^、3，^n-ch3,nCxCH3 ,^Nv, m^h3 3’ Κ￡:’ Κ , K^c 3，丨"^Nr。’ ，Κ 3’ ^n-O,^cV) ^h3 kTU N-N^An^， H3C人OH，或 N 'CH3 。
19.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自^-On ^/CF3, N、ch3，人 n、ch3，“VNvCH3，,___/CH3.CH3/T-S^J-O0, ^ j-O, ^UT^W κ^0Η ~η K^chS; N ， N, N ’ N CH3,nfxs,cH3 ^ 丨O Ns, MiN O
20.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Rl^N.Rla； R2 为 CH3 ； R3为氢，CV2烷基，OH或OCH3; R4为氢或CH3 ； Rc为氢；且 Rd为-OCV2烷基或_0C3_5环烷基，各自任选地被至多3个氟原子取代。
21.权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为l-(2，2-二氟乙基)-IH-吡唑-4-基或1-(2,2,2-三氟乙基)-IH-吡唑-4-基。
22.权利要求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为6-元杂芳基环，具有1-3个氮，并且任选地被I或2个Rla基团取代。
23.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的吡啶基团。
24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为
25.权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
26.权利要求6-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re和Rd各自为_0CH3。
27.权利要求8-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为-C(0)0H，-C(O)N(Rlb)2, -CN, -S(O)2CV8 脂族基或-S(O)2N(Rlb)20
28.权利要求8-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re和Rd各自独立地为氢，氟，氯，C1^3脂族基，CF3, -OCF3, -OCHF2或-OCV2脂族基，其中#和Rd中的至少一个不为氢。
29.权利要求28的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re为氢且Rd为-OCV3烷基，任选地被至多3个F原子取代。
30.权利要求8-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中PrY选自
31.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自表I的化合物。
32.药物组合物，包含权利要求I的化合物和药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂。
33.权利要求32的组合物，另外包含选自用于治疗多发性硬化的药物，抗炎剂，免疫调节剂或免疫抑制剂的治疗剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述治疗剂是β干扰素，格拉默，那他珠单抗或米托蒽醌。
35.治疗选自脑或脊髓的自身免疫性疾病或者炎性疾病的疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，其中所述脑或脊髓的自身免疫性疾病或者炎性疾病选自多发性硬化，癫痫，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病或肌萎缩性侧索硬化，所述方法包括将根据权利要求1-14或31任一项的化合物或其盐或其药物组合物给予所述患者的步骤。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化。
37.权利要求35的方法，包括给予所述患者另外的治疗剂的另外的步骤，其中所述另外的治疗剂适合于待治疗的疾病，并且所述另外的治疗剂与所述化合物或组合物作为单一剂型一起给予或与所述化合物或组合物作为多重剂型的一部分分开给予。
38.权利要求37的方法，其中所述另外的治疗剂用于治疗多发性硬化并且选自β干扰素 格拉默，那他珠单抗或米托蒽醌。
39.在生物样品中抑制ΡΙ3Κ-Υ激酶活性的方法，包括将所述生物样品与根据权利要求1-14或31任一项的化合物或包含所述化合物的组合物接触。
全文摘要
本发明涉及用作PI3K，尤其是PI3Kγ抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在各种疾病，病症或障碍的治疗中使用该组合物的方法。
文档编号C07D471/20GK102762548SQ201080064140
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月22日
发明者A·C·皮尔斯, A·L·蒂兰, A·阿罗诺夫, A-L·格里洛特, D·梅瑟史密斯, E·克鲁格, H·奥多德, J·A·亨德森, J·H·科姆, P·N·科利尔, R·J·戴维斯, R·格雷, S·南塔库玛, U·K·班达拉格, Y·廖, 曹景蓉, 王健 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司