专利名称：新型抗血小板药的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型抗血小板药和构成其有效成分的新型化合物。
背景技术：
糖蛋白Ib (下文中，GPIb)和糖蛋白VI (下文中，GPVI)存在于血小板膜上，并且各自作为血管假性血友病因子(von Willebrand factor)(下文中，vWF)受体和胶原受体在可以在动脉硬化区域中发现的病理性血栓的形成时起到重要作用(非专利文献I)。在动脉硬化区域中的斑块破裂时，由于血管内皮损伤而使胶原露出，并且由于血管狭窄引起高剪切应力。vWF在露出的胶原上趋于固相化，并且血小板通过经由GPI与胶原上固相化的vWF相连接而累积和粘着在动脉硬化区域中。其后，血小板上的GPVI与胶原结合，并且 血小板活化和凝聚从而诱发引起缺血性心脏疾病如心肌梗死、缺血性中风、外周动脉阻塞的病理性血栓(非专利文献2)。作为生物体的防御机制的止血借助于通过从血管外受损区域释放的组织因子或可溶性激动剂(agonist)(血栓烧A2 (thromboxane A2) (TXA2)、腺苷2磷酸(adenosine 2phosphate) (ADP),等)而使血小板活化来形成。因为阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)，作为现有药物，对止血机制有极大影响以及抑制TAXA2和ADP的功能，因此它们提高抗血栓功能以及出血功能(非专利文献3)。根据通过借助现有的抗血小板药(阿司匹林、噻氯匹定等的单独给药)的预防效果的随机对照试验(RCT)的方法分析而获得的ATT(抗血栓治疗试验协作组(Antithrombotic Trialists' Collaboration))的结果，由于现有的抗血小板药的心血管事件(cardiovascular event)的治疗减少效果至多25%,，并且满意程度不高(非专利文献4)。组合治疗的临床研究通过使用旨在更高治疗效果的常规抗血小板药(CURE、MATCH、CHARISMA)来进行，但是显示出血的风险也增加(非专利文献:5-7)。杂环化合物如苯并咪唑衍生物公开于专利文献1-13中和非专利文献8中。然而，尚未报道这些化合物提供抗血小板功能，并且它们的特性不同于本发明的化合物的特性。具有血小板凝聚抑制作用的杂环化合物公开于文献14中。然而，它们的特性不同于本发明的化合物的特性。苯并咪唑衍生物的制备方法公开于非专利文献8中。[现有技术文献][专利文献][专利文献1]W0 1"7/031365[专利文献2]TO 2001/002400[专利文献3]US 20090227538A[专利文献4]US 20050054631A[专利文献5] US 2006/044509A[专利文献6]US 20040176390A[专利文献7]TO 2OKVO7O237A
[专利文献8]US 20050222197A[专利文献9]US 20100029657A[专利文献10]US 2OO6OH88O5A[专利文献11]US 20090232780A[专利文献12]US 20080132501A[专利文献13]US 20060223849A[专利文献14]US 20060128685A[非专利文献][非专利文献 I]Nature Rev. Drug Discov. , 2, 1-15(2003)[非专利文献 2] Thromb. Haemost.，97. 435-443 (2007)[非专利文献3]Platelet and Thrombosis~Basic and Clinic-Edited by YasuoIkeda[非专利文献4Br. Med. J, 324, 71-86(2002)[非专利文献5]Ν· Eng. J. Med.，345，494-502 (2001)[非专利文献6] Lancet, 364, 331-337 (2004)[非专利文献7]Ν· Eng. J. Med.，354，1706-1717 (2006)[非专利文献8] Synthesis, I, 47 (2005)
发明内容
发明要解决的问题本发明涉及新型抗血小板药和构成其有效成分的新型化合物。用于解决问题的方案本发明人已经进行深入研究以解决上述问题，并且已发现了特定的杂环衍生物能够解决该问题，因而导致本发明的完成。本发明涉及以下化合物或其药学上可接受的盐，和/或其用途。本发明包括以下实施方案。(I) 一种抗血小板药，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分
权利要求
1.一种抗血小板药，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分
2.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氮。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xc"为碳。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V2为碳。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式IIa表示
7.根据权利要求2-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团任选取代的烧基；任选取代的烧氧基；任选取代的烧硫基；链稀基；齒素；氛基；由I或2个烷基任选取代的氨基甲酰基；由I或2个烷基任选取代的氨基；羟基；烷酰基；环烷基羰基；芳基羰基；硝基；任选取代的脂肪族杂单环基团；芳基；或杂芳基，和 在R31中的“任选取代的6元杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团任选取代的烧基；任选取代的烧氧基；任选取代的烧硫基；环烧基；由I或2个烧基任选取代的氨基；脂肪族杂单环；或卤素。
8.根据权利要求2-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rle为由卤素取代的烧基或由齒素取代的烧氧基。
9.根据权利要求2-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rle为三氟甲基或三氟甲氧基。
10.根据权利要求2-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rlf为氢。
11.根据权利要求2-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自以下基团的相同或不同的1-3种基团任选取代的烷基；任选取代的烧氧基；齒素；氛基；由I或2个烧基任选取代的氣基甲酸基；由I或2个烧基任选取代的氨基；羟基；硝基；或任选取代的脂肪族杂单环基团。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自烧基、烧氧基、齒素、氛基、由I或2个烧基任选取代的氣基甲酸基或硝基的相同或不同的1-3种基团。
13.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R21中的“任选取代的杂芳基”的取代基是选自烷基、卤素或氰基的1-3种基团。
14.根据权利要求2-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R31中的“任选取代的6-元杂芳基”的取代基为选自烷基、烷氧基、卤素和由I或2个烷基任选取代的氨基的1-3种基团。
15.根据权利要求2-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Xa为N。
16.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐 .1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；.2-(6-氟吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； .2-(5-氟吡啶-2-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶； N-甲基-5- [2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-3-基]吡啶-2-胺； N，N-二甲基-5-[2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基]吡啶-2-胺； .6-[I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]烟腈； .5-[3-(6_甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基]吡嗪_2_月青； .2-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2- (1H-吡咯-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶； .2-(1H-咪唑-4-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶； I,2- 二吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶； .1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .5-乙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-IH-苯并咪唑； .1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；.2-(5-溴吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；.2-(5-氟吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .1,2-双(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .5-环丙基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-IH-苯并咪唑； .5-(环丙基甲氧基)-I-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-IH-苯并咪唑；.2-(5-溴吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；.2-(5-氯吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2- (5-硝基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1, 3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； .6-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-(5-乙基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-[6-(甲硫基)哒嗪-3-基]-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-(5-氟吡啶-2-基)-I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； 2-(5-甲基异噁唑-3-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶；2-(4-溴吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2-[I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]烟腈； I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1, 3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1, 3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2- (2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2- (1，3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2- (1，3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)_6_ (三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2- (5-甲基-1，3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 6-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基]烟腈； 1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2-(5-氟吡啶-2-基)-3- (5-甲氧基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 6-异丙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；6-( 二氟甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1, 3-噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 5-[2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶_3_基]-N-甲基吡啶-2-胺； 6-{3-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基]烟腈； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2- (1，3-噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2- (5-甲基异噁唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1, 3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； 5-[3-(5-甲氧基哒嗪-2-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶_2_基]吡嗪_2_月青； 1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； 2-(5-氯吡啶-2-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2- (I-甲基-1H-1, 2，3-三唑-4-基)_6_ (三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； I-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-1, 2，3-三唑-4-基)-5-(三氟甲基)-lH-苯并咪唑； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； 1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑；I-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2- (5-甲基异噁唑-3-基)-5-(三氟甲氧基)-IH-苯并咪唑； 3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 6-乙氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 6-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 2-(2-乙基-I, 3-噁唑-4-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)_6_ (三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 6-异丁氧基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6- (2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基卩比淀_3~基)~2~卩比淀~2~基-6- (2, 2, 2- 二氣-I-甲基乙氧基)-3H-味唑并[4，5-b]吡啶； 2-(5-氟吡啶-2-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 6-(二氟甲氧基-2- (5-氟吡啶-2-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶； 2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2_b]哒嗪； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-吲哚； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶； 2-(5-氟吡啶-2-基)-I- (6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶； 2-(5-氟吡啶-2-基)-3- (6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-2H-吲唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4，3_b]吡啶； 1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-吡啶-2-基-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶; 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶； 2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2_a]吡啶；和 2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5_a]嘧啶。
17.—种抗血小板药，其包括根据权利要求2-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
18.一种预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的药，所述药包括作为根据权利要求I所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据权利要求2-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
19.一种预防血小板凝聚的方法，所述方法包括给药有效量的作为根据权利要求I所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据权利要求2-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种预防或治疗缺血性中风、急性冠状动脉综合征、微血管功能障碍、外周动脉疾病、闭塞性动脉硬化、缺血性心脏疾病、血栓性微血管病或者不稳定或稳定型心绞痛的方法，所述方法包括给药有效量的作为根据权利要求I所述的抗血小板药的有效成分的化合物或根据权利要求2-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
公开一种新型抗血小板药和可作为该新型抗血小板药的有效成分的新型化合物。具体公开一种抗血小板药，其包含由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。式中，X表示N或CR1d；Xb1-Xb5可相同或不同，并各自表示氮原子或碳原子；R1a-R1d可相同或不同，并各自表示氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、链烯基、环烷基、卤素基团、氰基、羟基或可由1或2个烷基任选取代的氨基；R2表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R3表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
文档编号C07D401/04GK102781930SQ201080064349
公开日2012年11月14日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月18日
发明者佐藤一志, 佐藤宽, 横山和俊 申请人:田边三菱制药株式会社