专利名称：一种鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐(MUC)的制备方法，具体涉及 用三乙胺代替NaOH，以丙酮-水溶液作为混合溶剂进行制备的方法。
背景技术：
鹅去氧胆酸(以下简称CDCA)和熊去氧胆酸(以下简称UDCA)都是临床治疗胆结 石的有效药物，但它们的药理作用是有区别的。CDCA的生理活性是溶解胆汁类脂，特别是 胆固醇一因而称之为胆固醇的清洗剂，而它存在的可能很严重的副作用是腹泻，以致于不 能较高剂量投药，有时还会引起转氨酶升高。UDCA则是CDCA的7-位羟基的差向异构体。 UDCA阻碍胆固醇生物合成的作用更强于它作为一种洗涤剂溶解胆固醇的作用。它也已被 用于治疗胆结石症，以便控制胆固醇的合成。同时，它也有易引起便秘的副作用。投以上述 两种胆汁酸中的任何一种都不能达到合适的预防和治疗胆结石的效果。这是因为⑶CA溶 解已经形成的胆结石而不能预防胆结石的形成，反之，UDCA抑制结石的形成，而结石一旦形 成则UDCA很难溶解它们。本专利涉及的化合物鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐(MUC) 则是这两种胆酸等分子的结合物，不溶解于水，在胃液中缓慢地消解，连续地释放出两种胆 酸。因而能够以简单和可靠的形式同时等量地给予CDCA和UDCA，从而达到更好的预防和治 疗作用。同时，MUC不存在腹泻或便秘的副作用。临床试验表明，也没有发现它有其它显著 的副作用。很明显，与两种胆酸的等量混合物相比，它具有显著优势。它是既能避免消化道 等副作用、又能预防和治疗胆结石的有特殊价值的药物。动物试验结果，鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸镁盐鼠口服后7天内的半数致死量为每 公斤体重14011毫克(以无水物投药)，而鹅去氧胆酸的鼠口服后7天内的半数致死量为每 公斤体重4009毫克、熊去氧胆酸的鼠的口服后7天内的半数致死量为每公斤体重6486毫 克。这些数据表明鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸镁盐的急性毒性显著低于鹅去氧胆酸和熊去氧 胆酸。鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐胶囊(商品名Bilenor)，在意大利、韩国均已 上市，用于治疗胆结石、胆汁性消化不良。CN200910115155. 9公开了一种制备鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐的方法，是 采用鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸、七水硫酸镁为原料，以水为溶剂制备的。虽然方法简易，但 实施中常常会产生胶状物(可能是胶体氢氧化镁)，造成后续的过滤操作异常困难，即使得 到成品，也因为其后的水洗不彻底，致使残留无机盐杂质增加、甚至超标。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种式I所示的鹅去氧胆酸和熊去氧 胆酸三水镁盐的制备方法。
式 I本发明提供的鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐的制备方法，包括如下步骤鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和镁盐在含有三乙胺的丙酮-水溶液中混合进行反应制 得，具体采用如下步骤1)向反应器中加入丙酮-水溶液、三乙胺、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸，加热搅拌至 全溶，过滤，收集滤液；2)向另一反应器中加入丙酮-水溶液和镁盐，加热搅拌至全溶，过滤，收集滤液；3)将步骤1)和步骤2、得到的两滤液混合进行反应，冷却混合液，甩干析出物，水 洗后烘干，得鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐，并回收母液中的丙酮。其中，所述的反应温度优选为5 80°C，更为优选为50 70°C，最优选为60 70 "C。其中，所述的鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、镁盐的摩尔比优选为0. 95 1. 05 0. 95 1. 05 0. 5 1. 5。根据本发明，所述的丙酮-水溶液中丙酮和水的体积比优选为10 90 60 40， 更为优选为20 80 40 60，最优选为30 70。根据本发明，所述的镁盐可为任何能提供Mg2+的镁盐，优选的镁盐为七水硫酸镁、 无水硫酸镁、一水硫酸镁、三水硫酸镁、无水氯化镁、六水氯化镁、无水醋酸镁和四水醋酸镁 中的任意一种或多种。根据本发明，投入的鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和三乙胺的摩尔比为0.95 1. 05 0. 95 1. 05 2. 00 2. 40。本发明的优点在于革除了原工艺使用的氢氧化钠，而以三乙胺代替，同时使用丙 酮-水溶液作为混合溶剂，从而使胶状物不再出现，产品无机盐杂质显著降低；而且丙酮可 回收重复利用，能降低生产成本。
图1标准品红外吸收图。图2为实施例1成品红外吸收图。图3为实施例2成品红外吸收图。图4为实施例3成品红外吸收图。图5为实施例4成品红外吸收图。图6为标准品的氢谱。图7为实施例1成品的氢谱。图8为实施例2成品的氢谱。图9为实施例3成品的氢谱。
图10为实施例4成品的氢谱。图11为标准品的碳谱。图12为实施例1成品的碳谱。图13为实施例2成品的碳谱。图14为实施例3成品的碳谱。图15为实施例4成品的碳谱。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1向反应器中加入体积比为30 70的丙酮-水溶液50L、三乙胺5. Wkg，加 热至65°C，加入UDCA和⑶CA各10kg，搅拌至全溶，过滤，收集滤液。另取一水硫酸镁 (MgSO4 · H2O) 3. 53kg、体积比为30 70的丙酮-水溶液30L,加热搅拌至全溶，继续加热至 65°C，过滤，收集滤液。将后一滤液搅拌下慢慢加入前一滤液中。冷却母液，析出白色沉淀。 甩干，水洗，60°C 70°C烘干。得鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸镁盐的三水化合物20. ^g，母液 回收丙酮。按鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸计，理论收率92%。经红外吸收图谱检查、核磁共 振氢谱、核磁共振碳谱、水分分析检查结果均与ICE(意大利hdustria chimicaemiliana) MUC标准品一致。质量检查结果鹅去氧胆酸含量(标示量)为99.8%，熊去氧胆酸含量 (标示量)为100. ;100°C失水0.25% (吸附水)，1351失水6.5% (结晶水)，从而表 明样品确为鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐。实施例2向反应器中加入体积比为20 80丙酮-水溶液50L、三乙胺5. Wkg，加热至 65°C 70°C，加入UDCA和CDCA各10kg，搅拌至全溶，过滤。另取无水硫酸镁(MgSO4) 1. 53kg、 无水氯化镁(MgCl2) 1.2 ,体积比为20 80丙酮-水溶液30L，加热搅拌至全溶，继续加 热至65°C 70°C，过滤。将后一滤液搅拌下慢慢加入前一滤液中。冷却母液，析出白色沉 淀。甩干，水洗，60°C 70°C烘干。得鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸镁盐的三水化合物19. 9kg， 母液回收丙酮。按鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸计，理论收率90.7%。经红外吸收图谱检查、 核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、水分分析检查结果均与ICE(意大利hdustriachimica emiliana)MUC标准品一致。质量检查结果鹅去氧胆酸含量(标示量)为100. 3%，熊去氧 胆酸含量(标示量)为99.6%; 100°C失水0.25% (吸附水)，135°C失水6. 5% (结晶水)， 从而表明样品确为鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐。实施例3向反应器中加入体积比为40 60的丙酮-水溶液50L、三乙胺5. Wkg，加 热至65°C 70°C，加入UDCA和⑶CA各10kg，搅拌至全溶，过滤。另取三水硫酸镁 (MgSO4 · 3H20) 2. 22kg、四水醋酸镁[Mg(CH3C00)2 · 4H20] 2. 74kg，体积比为 40 60 的丙 酮-水溶液30L，加热搅拌至全溶，继续加热至65°C 70°C，过滤。将后一滤液搅拌下慢慢 加入前一滤液中。冷却母液，析出白色沉淀。甩干，水洗，60°C 70°C烘干。得鹅去氧胆酸 和熊去氧胆酸镁盐的三水化合物20. 4kg，母液回收丙酮。按鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸计， 理论收率92.9%。经红外吸收图谱检查、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、水分分析检查结果均与ICE (意大利hdustria chimica emiIiana)MUC标准品一致。质量检查结果鹅去氧 胆酸含量(标示量)为99.7%，熊去氧胆酸含量(标示量)为99. 9% ；100°C失水0. 25% (吸附水)，135°C失水6. 5% (结晶水)，从而表明样品确为鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水
,六 Τττ . ο实施例4向反应器中加入体积比为10 90丙酮-水溶液50L、三乙胺5. Wkg，加 热至65 °C 70 °C，加入UDCA和⑶CA各10kg，搅拌至全溶，过滤。另取6水氯化镁 (MgCl2 · 6H20) 2. 6kg、醋酸镁[Mg(CH3C00)2] 1. 8kg，体积比为 10 90 丙酮-水溶液 30L，加 热搅拌至全溶，继续加热至65°C 70°C，过滤。将后一滤液搅拌下慢慢加入前一滤液中。 冷却母液，析出白色沉淀。甩干，水洗，60°C 70°C烘干。得鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸镁盐 的三水化合物20. 1kg，母液回收丙酮。按鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸计，理论收率91.6%。 经红外吸收图谱检查、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、水分分析检查结果均与ICE(意大利 Industria chimica emiliana)MUC标准品一致。质量检查结果鹅去氧胆酸含量(标示量) 为99.8%，熊去氧胆酸含量(标示量)为99.5%;10(rC失水0.25% (吸附水)，135°C失水 6. 5% (结晶水)，从而表明样品确为鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐。比较例1根据CN200910115155. 9公开的方法制备鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐。1)向反应器中加入去离子水120L，鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸各10kg，搅拌下加入 50%氢氧化钠至全溶，加热至90°C 95°C，过滤；2)向干净的反应器中加入去离子水30L和七水合硫酸镁6. ^Ag,搅拌，继续加热 至90°C 95°C，过滤；3)将步骤1)和步骤2~)得到的两滤液混合，冷却混合液，析出物甩干，70°C 75°C 烘干，即得鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸镁盐三水化合物。实验例1按现有技术比较例1制备鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐，并进行4次重复试 验，与上述实施例1 4对照，结果见表1。结果表明，本发明提供的制备方法较之前的工艺 具有制备容易、无机盐杂质明显较低的特点。表1本发明的制备方法和现有技术的制备方法的效果比较
权利要求
1. 一种式I所示的鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐的制备方法，其特征在于，包括 如下步骤鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和镁盐在含有三乙胺的丙酮-水溶液中混合进行反应制得， 其中，式I为
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法具体按以下步骤进行操作1)向反应器中加入丙酮-水溶液、三乙胺、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸，加热搅拌至全溶， 过滤，收集滤液；2)向另一反应器中加入丙酮-水溶液和镁盐，加热搅拌至全溶，过滤，收集滤液；3)将步骤1)和步骤幻得到的两滤液混合进行反应，冷却混合液，甩干析出物，水洗后 烘干，得鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐，并回收母液中的丙酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为5 80°C。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为60 70°C。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸 和镁盐的摩尔比为0. 95 1. 05 0.95 1.05 0. 5 1. 5。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮-水溶液中丙酮和水 的体积比为10 90 60 40。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮-水溶液中丙酮和水的体 积比为20 80 40 60。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮-水溶液中丙酮和水的体 积比为30 70。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的镁盐为七水硫酸镁、无水 硫酸镁、一水硫酸镁、三水硫酸镁、无水氯化镁、六水氯化镁、无水醋酸镁和四水醋酸镁中的 任意一种或多种。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸 和三乙胺的摩尔比为0. 95 1. 05 0.95 1.05 2. 00 2. 40。
全文摘要
本发明公开了一种鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸三水镁盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和镁盐在含有三乙胺的丙酮-水溶液中混合进行反应制得。本发明提供的制备方法革除了原工艺使用的氢氧化钠、而以三乙胺代替，同时使用丙酮-水混合溶剂，从而使胶状物不再出现，产品无机盐杂质显著降低。
文档编号C07J9/00GK102070694SQ20111003857
公开日2011年5月25日 申请日期2011年2月15日 优先权日2011年2月15日
发明者陆其华 申请人:苏州天绿生物制药有限公司