专利名称：氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法。
背景技术：
氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯是一种重要的医药中间体，多种药物的母核中间体，并且在国内外很多医药中间体的合成中有广泛的应用，具有很大的市场。《生物有机和医药化学通讯》(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters)2008 年18期公开了一种氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，是以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料，与苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在六甲基二硅胺基锂作用下得到3，6- 二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯，再与双联频哪醇硼酸酯作用，得到氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，总收率达27. 296，，纯度>98. 1%。但该文献中采用的苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺为原料成本较高，给氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成增加了成本，并且收率较低。同时，该方法的后处理过程采用柱层析的方法，成本高，周期长。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术中存在的问题，提供一种合成氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法。本发明合成氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的方法，包括以下工艺步骤
(1)氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成
将4-氨基吡啶与三乙胺以1:3 1:5的摩尔比溶解在二氯甲烷中，于(T5°C缓慢加入 4-氨基吡啶摩尔量2. 2 3倍的三氟甲磺酸酐，室温搅拌广2小时，冷却至(T5°C，溶液用水， 饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，用正己烷重结晶得到纯品。其中，二氯甲烷为干燥过的二氯甲烷，其用量为4-氨基吡啶质量的1(Γ20倍。(2) 3，6- 二氢_4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 QH)_吡啶甲酸叔丁酯的合成将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于四氢呋喃中，在-6(T-7(TC，将该溶液加
入到二异丙胺、氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和正丁基锂的四氢呋喃中，升温至室温，搅拌 IO^ieh ；再加入饱和氯化铵水溶液，搅拌1(Γ30分钟，分层；有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3，6- 二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-ι (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯粗品；粗品溶于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3，6-二氢_4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯纯品。
二异丙胺的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的广1. 5倍。正丁基锂的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的广1. 5倍。氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺摩尔量的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的广1. 5倍。上述溶剂四氢呋喃为干燥过的四氢呋喃。(3)氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成
在氮气保护的环境中，将3，6- 二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1，1’_双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1: (Γ1.5): (2 3): (0.05 0. 1)的摩尔比混合于二氧六环中，加热到8(T10(TC，搅拌10 16h ； 冷却至室温，用10(Γ200目硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。其具体合成路线如下
权利要求
1.一种氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，包括以下工艺步骤(1)氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成将4-氨基吡啶与三乙胺以1:3 1:5的摩尔比溶解在二氯甲烷中，于(T5°C缓慢加入 4-氨基吡啶摩尔量2. 2 3倍的三氟甲磺酸酐，室温搅拌广2小时，冷却至(T5°C，溶液用水， 饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，用正己烷重结晶得到纯品；(2)3，6- 二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于四氢呋喃中，在-6(T-7(TC，将该溶液加入到二异丙胺、氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和正丁基锂的四氢呋喃溶液中，升温至室温，搅拌 IO^ieh ；再加入饱和氯化铵水溶液，搅拌1(Γ30分钟，分层；有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3，6- 二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-ι (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯粗品；粗品溶于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3，6-二氢_4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯纯品；所述二异丙胺的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的广1. 5倍；所述正丁基锂的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的广1. 5倍；所述氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺摩尔量的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的广1. 5倍；上述溶剂四氢呋喃为干燥过的四氢呋喃；(3)氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成在氮气保护的环境中，将3，6- 二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1 (2Η)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1，1’_双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1: (Γ1. 5): (2 3): (0. 05 0. 1)的摩尔比混合于二氧六环中，加热至IJ 8(TlO(TC，搅拌10 16h ； 冷却至室温，用10(Γ200目硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。
2.如权利要求1所述氮-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于步骤(1)中二氯甲烷的用量为4-氨基吡啶质量的1(Γ20倍。
全文摘要
本发明提供了一种合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法，属于化学合成技术领域。该方法以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，4-氨基吡啶，三氟甲磺酸酐，正丁基锂，双联频哪醇硼酸酯，三乙胺，二异丙胺，乙酸钾为原料，以二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环为溶剂，以[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，通过三步反应，得到目标产品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，并经液相色谱、核磁谱图、质谱进行数据表征。本发明生产周期短，合成成本低，合成工艺安全可靠，后处理方法简单便捷；产品的收率高(为51～58%)，产品纯度高(为98.2~99.6%)。
文档编号C07F5/02GK102153579SQ20111004298
公开日2011年8月17日 申请日期2011年2月23日 优先权日2011年2月23日
发明者钟炎军, 陈林 申请人:兰州米诺生物科技有限公司