专利名称：一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法
技术领域：
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2，3，4， 5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的新方法；该化合物是制备加压素拮抗剂药物托伐普坦 (Tolvaptan)的重要中间体。 托伐普坦是一种高效低毒的精氨酸加压素(AVP)拮抗剂，由Otsuka制药公 司研发成功并于2009年上市。其英文商品名为的SamscaCTolvap tan)，化学名为 N44-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]_3_甲基苯 基]-2-甲基苯甲酰胺，英文化学名为 N44-[(5R)-7-Chloro-5-hydroxy-2，3，4，5-tetra h
ydro-l-benzazepine-l-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenz amide。分子结构式
权利要求
1. 一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_5_酮的方法，其特征在于制备 过程为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸 钾和碳酸钠；所述第一步中的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、2-丁酮和吡啶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之 比为1-1. 5 ；对甲苯磺酰氯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1. 2 ；反应温度在0°C 到溶剂回流温度；反应时间范围为114小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸 钾和碳酸钠；所述第二步的溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和2-丁 酮。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之 比为1. 2-2. 5 ；4-溴丁酸乙酯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1. 1 ；反应温度在室 温到溶剂回流温度；反应时间范围为3-20小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第三步中的碱选自氢氧化钠、氢氧化 钾和碳酸钾；碱的摩尔用量为化合物5的摩尔量的1. 1-1. 5倍；溶剂为水、水与甲醇的混合 溶剂或水与乙醇的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第五步中的路易斯酸选自三氯化铝、 三氯化铁、氯化锌和三氯化铋；第五步所述的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳 和1，2-二氯乙烷；反应温度范围在0°C到所用溶剂回流温度；反应时间范围为I-M小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的化合物7与所述路易斯酸的物质摩 尔量之比为1 1. 0-2. 5。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第六步中的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、多聚磷酸PPA和冰乙酸；所述的反应试剂选自多聚磷酸PPA、浓硫酸、氢溴 酸、对甲苯磺酸和甲磺酸；反应温度依溶剂确定，在室温到100°C间；反应时间依溶剂和反 应试剂确定，在1-5小时内反应完成。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述溶剂的体积用量以mL计，所述化合物 8的质量用量以g计，溶剂的体积用量为化合物8的质量用量的3-8倍；所述的反应试剂的 摩尔用量除多聚磷酸外为化合物8的摩尔用量的0. 1-2倍；以多聚磷酸作为反应试剂时，其 质量用量与化合物8的质量用量的比为0. 5-1. 5。
全文摘要
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。其以对氯苯胺作为原料，在碱性条件下与对甲苯磺酰氯缩合，先将氨基保护，接着在碱性条件下与4-溴丁酸乙酯偶联，所得到的化合物在碱存在下经水解后酸化，然后在二氯甲烷中，酸化后的化合物在二氯亚砜作用下生成酰氯，进而在在路易斯酸作用下，发生傅-克酰基化反应，分子内环合，最后脱去对甲苯磺酰基即可得到目标产物。具有工艺简单，便于工业化规模生产且成本低的优点。
文档编号C07D223/16GK102093293SQ20111005477
公开日2011年6月15日 申请日期2011年3月2日 优先权日2011年3月2日
发明者丁同健, 顾华平, 鲍继胜 申请人:宁波人健药业集团有限公司