专利名称：一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-2,5-二酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2， 3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_2，5- 二酮的新方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。 7-氯_2，3，4，5-四氢-1!1-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮(以下简称化合物1)经过若干步化学反应可以得到一种重要的中间体7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(以下简称化合物6)，化合物6通过拆分可得到其手性异构体(R) -7-氯-5-羟基-2，3， 4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(以下简称化合物7)，化合物7可以作为制备一种新型加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中间体。化合物1、6、7的结构如下 托伐普坦是一种高效低毒的精氨酸加压素(AVP)拮抗剂，由Otsuka制药公司研发成功并于2009年上市。其英文商品名为的Samsca (Tolvaptan)，化学名为 N44-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]_3_甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，化学名为 N-[4-[ (5R) -7-Chloro-5-hydroxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-l-benzazepine-l—carbonyl] -3—methylphenyl] -2_methylbenzamide0 分子结构式如下精氨酸加压素(AVP)是一种强效抗利尿激素，在调节游离水的吸收、体液渗透压、 血容量、细胞收缩和血压方面起关键作用。其各种作用由G蛋白结合的受体亚型VI、V2和 V3介导。充血性心衰(CHF)病人出现系统性血管收缩和稀释性低钠血症，很大部分是由于循环AVP水平异常升高所致。精氨酸加压素(AVP)的拮抗剂可以降低循环血液系统中的精氨酸加压素(AVP)的浓度水平，进而治疗低钠血症。托伐普坦用于治疗高容量性/等容量性低钠血症——包括伴有心衰、硬化症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。该药是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。经证实，托伐普坦可以在用药后8 小时内显著增加患者体内血钠水平，并且这一效果可以保持长达30天。托伐普坦的重要中间体的化学结构如下
背景技术：
,化合物权利要求
1. 一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓_2，5- 二酮的方法，其特征在于制备过程为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步中所述溶剂选自甲苯和二氯甲焼。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步中所述溶剂选自甲苯、吡啶和二氯甲烷，所述碱为吡啶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸与对甲苯磺酰氯的物质摩尔量之比为11 1. 3 ；所述碱的物质摩尔量是对甲苯磺酰氯的物质摩尔量的1. 1 1. 2倍；反应温度范围为0°C到溶剂回流温度，反应时间为5 10小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第三步在溶剂环境中完成，且溶剂选自甲苯、1，2-二氯乙烷和乙酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述第三步中所述缩合剂为多聚磷酸。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述第三步的反应温度为50°C 100°C，反应时间范围为0. 5 2小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述反应温度为70°C 80°C。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述多聚磷酸的体积使用量与 4- (N- (4-氯苯基)-4- (4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸的质量之比为0. 9 1倍mL/g ； 所述溶剂的体积使用量与所用的4- (N- (4-氯苯基)-4- (4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸的质量之比为3 10倍mL/g。
全文摘要
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮的新方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。其以4-氯苯胺为原料，第一步是4-氯苯胺与丁二酸酐在溶剂环境中反应得到4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸；第二步是以对甲苯磺酰氯于溶剂环境中在碱的作用下得到4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸；第三步是4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸在缩合剂作用下进行分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，即得到目标产物。本发明的工艺路线具有原料价廉易得，步骤少，工艺简单，便于在工业生产规模上高收率高纯度地获得目标产物的优点。
文档编号C07D223/16GK102174016SQ20111005478
公开日2011年9月7日 申请日期2011年3月2日 优先权日2011年3月2日
发明者邹华军, 顾华平, 鲍继胜 申请人:宁波人健药业集团有限公司