专利名称：一种右佐匹克隆的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是ー种医药技术领域的制备方法，具体是ー种右佐匹克隆的制备方法。
背景技术：
右佐匹克隆(Eszopiclone)是美国Sepracor公司开发的最新一代的镇静催眠药。本品是第一个获准长期使用的失眠症治疗药物，可长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和維持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)。
对现有技术的文献检索发现，现有技术中制备右佐匹克隆一般分五步完成，如中国药物化学杂志 1994,4 (I), 62 和 Tetrahedron Asymmetry 1997,8 (7), 995 报导的制备方法(I)批嗪-2, 3- ニ酸酐和2-氨基-5-氯-批唳反应得到3-(5-氯-2-批唳基)氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸；(2) 3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸脱水关环得到6- (5-氣_2_卩比唳基)-5,7- ニ氧代-6, 7_氧-5H-卩比略并(3,4_b)卩比嚷；(3) 6- (5-氣-2-批淀基)-5, 7- _-氧代_6，7- _-氢-5H-卩比略并(3,4-b)卩比嚷还原得6- (5-氣~2~卩比P定基)-5-羟基-7-氧代-6，7-ニ氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(4) 6-(5-氯-2-卩比啶基)-5-羟基-7_氧代_6，7-ニ氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与I-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐反应得到佐匹克隆；(5)佐匹克隆在D-苹果酸或D-酒石酸作用下拆分得右佐匹克隆。现有技术存在以下不足I.步骤较长，操作麻烦，反应条件苛刻；2.反应过程中用到大量有机碱，环境污染大；3.拆分时用到的D-酸价格昂贵，使生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种右佐匹克隆的制备方法，以高效的催化剂取代已有エ艺中大量使用的有机碱，以L-苹果酸代替D-苹果酸和D-酒石酸，设计合理，操作方便，成本低，适用于エ业化生产。本发明提供了一种右佐匹克隆的制备方法，包括以下步骤(I)吡嗪-2，- ニ酸酐(化合物I)与2-氨基-5-氯吡啶(化合物2)在催化剂和有机碱的作用下，直接得到6-(5-氯-2-卩比唳基)-5, 7- ニ氧代-6, 7- ニ氢-5H-卩比咯并(3,4-b)吡嗪(化合物3)。(2)化合物3用还原剂还原得到6- (5-氯-2-吡啶基)_5_羟基_7_氧代_6，7_ ニ氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物4)。(3)化合物4与I-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐(化合物5)在有机碱和催化剂的作用下得到佐匹克隆(化合物6)。(4)化合物6手性拆分得右佐匹克隆(化合物7)。步骤I中，所用溶剂为こ腈，有机碱为吡啶或ニ异丙基こ胺或三こ胺，催化剂为4_ ニ甲氨基吡啶，反应温度为0-25°C之间，将原来需要两步的反应ー步完成，且反应条件温和，简化了操作，降低了成本。
步骤2中，所用溶剂为四氢呋喃或I，4- ニ氧六环，还原剂为硼氢化钾，反应温度为< 10°c，化合物3和还原剂的摩尔比为I : 0.6.步骤3中，所用溶剂为ニ氯甲烷，有机碱为吡啶或N，N_ニ异丙基こ胺或三こ胺，催化剂为4-ニ甲氨基吡啶，反应温度为40°C，，反应时间为I小时，本方法缩短了反应时间，减少了碱的用量，提高了效率，降低了成本。步骤4中，所用拆分试剂为L-苹果酸或L-酒石酸，代替已有エ艺中的D-酒石酸、D-苹果酸，D-酸价格昂贵，而L-酸便宜易得，大大降低了成本。底物与拆分试剂的摩尔比为 I : I。
附图是本发明的合成路线示意图。显示了以吡嗪-2，3_ ニ酸酐为起始原料，利用高效催化剂和价廉拆分试剂制备右佐匹克隆的合成过程。 结合本发明的内容提供以下实施例，但是本发明不受以下实施例的限制。实施例I.吡嗪-2，3-ニ酸酐(化合物1，200克，1.34mol)溶于到I. 5升こ腈中，依次加入三こ胺(200毫升，I. 45mol)和170克2-氨基-5-氯吡啶(化合物2，170克，I. 33mol)，加完后室温搅拌反应2小时，然后向反应体系中加入醋酐(200毫升，2. 12mol)和DMAP(10克，O. 09mol)，室温反应3小吋，抽滤，少量こ腈洗，固体水洗，干燥，得化合物3淡黄色晶体状粉末290克。(摩尔产率84% )实施例2.化合物3(234克，0.911101)加入到I. 5升四氢呋喃中，然后滴加硼氢化钾(30. 7克，O. 54mol)在200毫升I %水/四氢呋喃中的溶液，室温搅拌反应反应2小吋，反应液慢慢冲入到6升水中，析出大量固体，静置，抽滤，水洗，干燥，得化合物4黄色粉末205克。(摩尔产率87% )实施例3.化合物4(45克，O. 18mol)加入到500毫升ニ氯甲烷中，依次加入三こ胺(70毫升，O. 51mol)，DMAP (4. 5克，O. 04mol)，I-氯甲酰基-N-甲基哌嗪盐酸盐(化合物5，51克，O. 26mol)，回流反应I小时，冷却，抽滤，母液浓缩至干，加入I升水搅匀，抽滤，水洗，干燥，こ腈结晶，得佐匹克隆(化合物6)类白色结晶粉末49克。(摩尔产率70%)实施例4.10克佐匹克隆3. 4克L-苹果酸加入到190毫升丙酮和100毫升甲醇的混合溶剂中，加热回流30分钟，逐渐降至25°C，搅拌O. 5小吋，然后静置于冰箱冷却至0-5°C I. 5小吋，抽滤，母液浓缩，浓缩残留物溶于250毫升水中，加入200毫升こ酸こ酷，剧烈搅拌，滴加2. 5克无水碳酸钾在45毫升水中的溶液，滴加完毕搅拌30分钟，混合液移入分液漏斗，分层，水相用こ酸こ酯萃取2次，有机相合并，干燥、浓缩，得到的固体用こ腈结晶，得右旋佐匹克隆(化合物7)4. I克。
权利要求
1.一种右佐匹克隆的制备方法，其特征在于，包括以下4步反应 (1)吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在催化剂和有机碱的作用下，直接得到6-(5_氣_2_卩比唳基)-5, 7_ 二氧代-6, 7_ 二氧-5H-卩比略并(3,4_b)卩比嚷。
(2)6- (5-氯-2-吡啶基)-5，7- 二氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并(3，4_b)吡嗪用还原剂还原得到6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并(3，4_b)吡嗪。
(3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4_b)吡嗪与I-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐在有机碱和催化剂的作用下得到佐匹克隆。
(4)佐匹克隆手性拆分得右佐匹克隆。
2.根据权利要求I所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，步骤(I)中，吡嗪_2，3- 二酸酐与2氨基-5-氯吡啶在催化剂和有机碱的作用下进行反应，反应溶剂为乙腈，反应温度为0-25°C之间。
3.根据权利要求2所述的右佐匹克隆制备方法，其特征是，催化剂为4-二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求2所述的右佐匹克隆制备方法，其特征是，有机碱为吡啶或二异丙基乙胺或三乙胺。
5.根据权利要求I所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，步骤(3)中，6- (5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并(3，4_b)吡嗪与I-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐在有机碱和催化剂的作用下反应，反应溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，催化剂为4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求5所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，有机碱为吡啶或N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
8.根据权利要求I所述的石佐匹克隆的制备方法，其特征是，步骤(4)中，佐匹克隆用手性拆分试剂拆分得到右佐匹克隆，所用溶剂为丙酮和甲醇的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，手性拆分试剂是L-苹果酸或L-酒石酸。
全文摘要
一种医药技术领域的右佐匹克隆的制备方法，包括以下步骤(1)吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在催化剂和有机碱的作用下，直接得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪用还原剂还原得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐在有机碱和催化剂的作用下得到佐匹克隆；(4)佐匹克隆手性拆分得右佐匹克隆。本方法具有成本低、操作简单、反应条件温和、环境友好的优点。
文档编号C07D487/04GK102675319SQ201110057090
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月10日 优先权日2011年3月10日
发明者武传宝 申请人:上海中乃生物医药科技有限公司