专利名称：一种达菲中间体及其合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成、高活性生物药物中间体合成研究技术领域。具体是一种达菲中间体及其合成方法。
背景技术：
2009年H5W流感病毒肆虐全球，如今此类病毒的隐患仍然存在，奥司他韦磷酸盐 (达菲)作为一种神经氨酸酶抑制剂，可以有效地治疗A型和B型人流感，许多国家都计划大量生产此药物以防流感大爆发。发展此类特效药及其中间体成为全球的研究热点。Hayashi 等人(Angew. Chem. Int. Ed.，2009，48，1-5)于 2009 年报道了运用(R)-二苯脯氨醇硅醚(8 )催化合成达菲中间体(12 )的方法
中间体(12)再通过脱保护，酰基叠氮化，重排以及迈克尔等简单反应得到终产品达菲， 这种合成过程步骤简单，中间体产率高，是一种理想的达菲中间体合成方法，但是催化剂 (8)价格高，且不可回收利用，成为其低成本工业化运用的主要障碍。如果能找到一种可回收的高效催化剂将会使整个合成路线更加经济。 固相，离子液体，含氟试剂等常被用来作为有机催化剂的载体，从而使催化剂得以回收利用，但是这些方法却使原有催化剂的活性和立体选择性大大降低，Bukuo Ni等 (J. Am. Chem. Soc.，2010，132，50-51)于 2010 年报道了 (R) -N, N- 二甲基苄胺脯氨醇硅醚与布朗斯特酸成盐后，在催化醛对硝基烯烃的迈克尔加成反应时，起到的高反应活性，立体选择性(>99%ee)及可回收利用的效果，该催化反应可以应用在芳香或是脂肪族的硝基烯烃对酸的迈克尔加成反应上，催化剂与布朗斯特酸成盐后可以回收利用六次以上，且不减少催化活性，及立体选择性，因而可被用于大规模实验研究及工业化生产中。
权利要求
1.一种达菲中间体，其特征在于具有如下结构式
2.一种如权利要求1所述的达菲中间体的合成方法，其特征在于按如下步骤1)催化反应催化剂(R)-N，N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚(3)先与布朗斯特酸按摩尔比 1 :1 8预搅成盐；所述的布朗斯特酸选自氯乙酸或邻硝基苯甲酸；在有机溶剂中，3-戊氧基乙醛(1)和3-硝基丙烯酸乙酯(2 )按摩尔比2 1 2在催化剂预搅成的盐的催化下，反应时间30mirT48h，温度0°C 25°C，得到加成产物(4)，减压除去溶剂，正己烷溶解后过滤，滤液直接用于下步骤2)的反应；所述催化剂预搅成的盐的用量， 使催化剂(R)-N，N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚(3)用量为3-硝基丙烯酸乙酯(2)用量的1 10mol% ；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；2)迈克尔加成及霍纳尔一沃兹沃思一埃蒙斯反应加成产物(4)和2-(二乙氧基，磷酰基)丙烯酸乙酯(5)按摩尔比1 :1 2，以及碳酸铯与2- (二乙氧基，磷酰基)丙烯酸乙酯 (5)按摩尔比2:1反应，反应时间1 5h，温度_5°C 25°C，后于0°C 25°C下加入过量乙醇以防止副反应的发生并搅拌10 30min生成产物(6)；3)迈克尔加成反应将产物(6)与对甲基苯硫酚按摩尔比1:2 10迈克尔加成，反应时间24h 48h，温度-20°C 0°C后，用IN 4N盐酸淬灭，得到环己烷衍生物即达菲中间体。
全文摘要
本发明涉及一种达菲中间体及其合成方法。它需要解决的技术问题是有效降低达菲中间体生产成本，有效提高其产率和产物中的含量。本发明方法按如下步骤1)催化反应在有机溶剂中，3-戊氧基乙醛(1)和3-硝基丙烯酸乙酯(2)按摩尔比21～2在催化剂(R)-N,N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚(3)先与布朗斯特酸按摩尔比11～8预搅成盐的催化下，得到加成产物(4)；2)加成产物(4)和2-(二乙氧基，磷酰基)丙烯酸乙酯(5)按摩尔比11～2，以及碳酸铯与2-(二乙氧基，磷酰基)丙烯酸乙酯(5)按摩尔比比2:1反应，生成产物(6)；3)将产物(6)与对甲基苯硫酚按摩尔比12～10迈克尔加成，得到环己烷衍生物即达菲中间体。
文档编号C07C319/18GK102180821SQ20111005725
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月10日 优先权日2011年3月10日
发明者史子惠, 徐利文, 来国桥, 沈浩, 蒋剑雄, 蒋可志, 邓元 申请人:杭州师范大学