专利名称：一种制备高纯度福多司坦的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种药用化合物的纯化方法，特别涉及一种制备高纯度福多司坦的纯化方法。
背景技术：
福多司坦，化学名为3-羟基丙基硫代丙氨酸，其化学结构式如下福多司坦是一种新型作用机理的祛痰药，能有效地减少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，具有良好的镇咳和化痰作用，于2001年10月首先在日本获准由三菱制药株式会社和 SS制药株式会社生产上市。目前，已经公开福多司坦的制备和纯化方法如下1.通过L-半胱氨酸与3-卤-1-丙醇反应制得。(1)文献Biochemistryl991，30， 4078-4081与专利US5047428，方法为将L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇反应制得粗品，通过水-乙醇重结晶制得。(2)专利CN200910167947，方法为L-半胱氨酸与3-氯-1-丙醇反应制得粗品，通过水重结晶制得纯品，纯度达到99%。2.通过L-半胱氨酸与丙烯醇反应制得。(3)专利JP8119932，方法为将L-半胱氨酸与丙烯醇在自由基催化剂或光照的条件下制得粗品，通过水-乙醇重结晶制得(4)专利CN200510059733，方法为将L-半胱氨酸与丙烯醇在加热条件下制得，加入丙酮沉淀出成
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ΡΠ O在上述文献中，文献(2)专利CN200910167947中报道制得福多司坦的纯度仅为 99%以上，其余的文献均未标明所制得福多司坦的纯度。随着有关药品注册、生产等法规的不断提高，制备更高纯度的福多司坦样品为药品注册、生产的大势所趋。我公司长期致力于福多司坦的纯化工艺研究，在制备高纯度福多司坦的过程中， 尝试了除上述的水-乙醇、水等众多重结晶条件，我们发现水-甲醇条件更适用于福多司坦的重结晶纯化，得到纯化后的福多司坦HPLC纯度更高，质量更安全可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯度福多司坦的纯化方法。本发明是通过如下技术方案实现的本发明高纯度福多司坦是由如下纯化方法制备(红色部分范围太宽了)取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10°C溶解，加入水用量的0. 005-0. 05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后_25 15 °C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明高纯度福多司坦是由如下纯化方法制备取福多司坦粗品100重量份加100-500重量体积倍水于60-20°C溶解，加入水用量的0. 01-0. 03重量体积的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇2000-5500重量体积份后2 12 °C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为取福多司坦粗品100重量份加50重量体积倍水于90°C溶解，加入水用量的0. 03 重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5重量体积份后-20°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为取福多司坦粗品100重量份加500重量体积倍水于20°C溶解，加入水用量的0. 01 重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000重量体积份后10°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为取福多司坦粗品100重量份加300重量体积倍水于50°C溶解，加入水用量的0. 04 重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900体积份后0°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明福多司坦粗品的制备方法为将L-半胱氨酸100-300重量份悬浮在 50-250重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入200-600 重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量体积份，搅拌过夜，反应完后用10%盐酸溶液调PH至5，减压蒸发溶剂，残余物用500-2500重量体积份丙酮重复洗涤后捣碎得到粉末； 所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水5000-25000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。本发明福多司坦粗品的制备方法为将L-半胱氨酸200重量份悬浮在150重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇252重量份，搅拌过夜，反应完后用10%盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500重量体积份重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。本发明所述的重量份和重量体积份对应的关系为g/ml或kg/1。本发明方法制备的福多司坦HPLC纯度大于99.5%，其优点在于纯化福多司坦的条件温和，收率高，纯度高，易实现工业化生产，且质量安全可控。下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1筛选实验方法1现有技术(专利US5047428中实施例2)残余物用水-乙醇重结晶得到福多司坦，无色晶体，得到福多司坦HPLC的纯度为98. 5%。方法2现有技术(专利CN200910167947中实施例1)向福多司坦粗品16. Okg中加入2L水，加热回流5小时，冷却至室温后析出白色固体，过滤得福多司坦13kg，得到福多司坦HPLC的纯度为99. 0%。
方法3现有技术(专利JP8119932中实施例1)残余物用水-乙醇重结晶得到福多司坦，无色晶体，得到福多司坦HPLC的纯度为98. 6%。 方法4现有技术(专利CN200510059733中实施例1)将8. 5L蒸馏水和1. 9kgL-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2. 2L丙烯醇，呈白色浑浊液。加毕，加热到50-60°C搅拌反应7小时以上。停止搅拌，向反应液中滴加45L丙酮，析出白色固体。滴加毕，继续搅拌 45分钟，静置0. 5-1.0小时，抽滤，得白色固体，用3-5L丙酮淋洗上层固体所得固体于45°C 干燥M小时得2. Okg产品，得到福多司坦HPLC的纯度为97. 7%。方法5 (按照本发明实施例1方法制备)将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g， 搅拌过夜，反应完后用10%盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；取福多司坦粗品IOOg加50倍水于90°C溶解，加入水用量的0. 03倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5g后-20°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品82g，得到福多司坦HPLC 的纯度为99. 5%。方法6 (按照本发明实施例2方法制备)将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g， 搅拌过夜，反应完后用10%盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；取福多司坦粗品IOOg加500倍水于20°C溶解，加入水用量的0. 01倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000ml后10°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品79g，得到福多司坦 HPLC的纯度为99. 7%0方法7 (按照本发明实施例3方法制备)将L-半胱氨酸200g悬浮在150ml的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g， 搅拌过夜，反应完后用10%盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500ml重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000ml为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品；取福多司坦粗品IOOg加300倍水于50°C溶解，加入水用量的0. 04倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900g后0°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品93g，得到福多司坦 HPLC的纯度为99. 6%。与现有技术相比纯度高的对比实验数据表
权利要求
1.一种高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10°c溶解，加入水用量的 0. 005-0. 05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后_25 15 °C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
2.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法取福多司坦粗品100重量份加80-400重量体积倍水于60-40°C溶解，加入水用量的 0. 008-0. 03重量体积的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇150-3000重量体积份后_5 0°C 析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
3.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法 取福多司坦粗品100重量份加50重量体积倍水于90°C溶解，加入水用量的0. 03重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5重量体积份后-20°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品
4.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法 取福多司坦粗品100重量份加500重量体积倍水于20°C溶解，加入水用量的0. 01重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000重量体积份后10°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
5.如权利要求1所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于包括如下纯化方法 取福多司坦粗品100重量份加300重量体积倍水于50°C溶解，加入水用量的0. 04重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900体积份后0°C析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。
6.如权利要求1-5之一所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于所述福多司坦粗品是由如下方法制备将L-半胱氨酸100-300重量份悬浮在50-250重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液PH至9，在悬浮液中加入200-600重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量体积份，搅拌过夜，反应完后用10%盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用500-2500 重量体积份丙酮重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水 5000-25000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。
7.如权利要求6所述的高纯度福多司坦的制备方法，其特征在于所述福多司坦粗品是由如下方法制备将L-半胱氨酸200重量份悬浮在150重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液PH至9，在悬浮液中加入400重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇252重量份，搅拌过夜， 反应完后用10%盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用丙酮1500重量体积份重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水15000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。
全文摘要
本发明公开一种制备高纯度福多司坦的纯化方法，该纯化方法为取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后-25～15℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。本发明纯化方法制备的福多司坦HPLC纯度大于99.5％，其优点在于纯化福多司坦的条件温和，收率高，纯度高，易实现工业化生产，且质量安全可控。
文档编号C07C319/28GK102180820SQ20111006291
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月16日 优先权日2011年3月16日
发明者杨琪, 黄耀宗 申请人:四川科伦药物研究有限公司