专利名称：吉非替尼中间体及吉非替尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物吉非替尼 (gefitinib)的合成新工艺。
背景技术：
吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名Iressa)化学名为N-(3_氯_4_氟苯基)-7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上Mg-ATP结合位点，属于EGFR-TK抑制剂(EGFR-TKI) 并通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼是近年开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，它的上市为临床实体瘤治疗提供了一种全新的方法。肺癌是全世界第一号癌症杀手，每年由于肺癌导致的死亡人数超过乳腺癌、前列腺癌和肠癌的总和。2004年世界卫生组织发表的 GL0B0CAN癌症报告的最新调查数据显示在肺癌中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌病例的80%。在中国，每年约有317，000人被确诊患上非小细胞肺癌；约有272，000人死于此疾病。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、 放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前，对其他肿瘤的疗效的II期/ III期临床研究还在进行当中。吉非替尼是由英国Astra-kneca公司开发的抗肿瘤药物，此药目前已被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，文献报道的吉非替尼的合成路线主要有路线一来源于(W09633980)
权利要求
1.一种以式VII表示的化合物
2. 一种制备化合物VII的方法，其中由化合物VI与吗啉反应制备化合物VII
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述反应是在缚酸剂存在下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述缚酸剂为三乙胺和吗啉中的一种或两种。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述缚酸剂用量为反应物用量的1-5当量(摩尔)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述缚酸剂用量为反应物用量的5当量(摩尔)。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述反应是在20-120°C的温度下进行。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，由化合物V通过下述反应制备化合物VI，其中R1, &各自独立地选自甲基、乙基或丙基，X独立地选自F、Cl、Br或I
9.根据权利要求8所述的方法，其中，由化合物IV通过下述还原反应制备化合物V， 其中X独立地选自F、Cl、Br或I
10.根据权利要求9所述的方法，其中由化合物III与硝酸通过下述硝化反应制备化合物IV，其中X独立地选自F、Cl、Br或I
11. 一种制备吉非替尼的方法，所述方法包括使化合物VII在酸性条件下与 3-氯-4-氟苯胺反应，得到吉非替尼I，
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的酸为有机酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的有机酸为甲酸和乙酸中的一种或两种
14. 根据权利要求11所述的方法，其中所述反应在80-140°C的温度下进行。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中所述反应在80-100°C的温度下进行。
16. 一种制备化合物VII的中间体化合物，其以式VI表示
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和&为甲基，X为Cl。
18.一种制备化合物VI的中间体化合物，其以式V表示
19. 一种制备化合物V的中间体化合物，其以式IV表示
20. 一种制备化合物IV的中间体化合物，其以式III表示
21.化合物III-VII在制备制备吉非替尼中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物吉非替尼(Gefitinib)的合成新工艺，起始原料廉价易得，反应过程中条件温和，无特殊要求的装置，可适合产业化生产。该方法中采用新的合成中间体进行合成，由此，本发明还涉及在该方法中使用的新颖中间体。
文档编号C07C255/50GK102180844SQ20111007334
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月25日 优先权日2011年3月25日
发明者周旭荣, 唐波, 张亮, 朱国荣, 白雄飞 申请人:浙江海正药业股份有限公司