专利名称：一种水溶的三甲氧苄氨嘧啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种水溶三甲氧苄氨嘧啶(TMP)衍生物及其制备方法，特别涉及作为磺胺类药物和抗生素增效剂的三甲氧苄氨嘧啶水溶性衍生物及其制备方法。
背景技术：
三甲氧苄氨嘧啶(TMP)是应用于治疗阳性和阴性革兰氏菌的化合物，该化合物可以单独使用，更为常见的是和其他活性物质(如磺胺类药物或抗生素)配伍，制作医药产品。TMP与磺胺类药物或抗生素配伍使用，通过协同作用，可以加强单个活性物质的活性，也可扩大抗菌谱。因此，TMP常常用作磺胺类药物和抗生素的增效剂。TMP和磺胺类药物配伍使用应用较广。CN1246336A (CN99112379. 4)公开了一种治疗鸡住白细胞原虫的药物，由磺胺甲基异噁唑20-30%、TMP 3-7%、乙胺嘧啶 1-3%和淀粉60-70%复配而成。CN1233467A(CN99116039. 8)公开了一种抗球虫药剂， 用磺胺二甲嘧啶9. 0-11. 0 %与TMP 1. 0-1. 5 %配伍，该药剂虽然易溶于水，但其中加入了 40. 0-45.0%的助溶剂，这些助溶剂有氢氧化钠、硫代硫酸钠、工业酒精、丙二醇。 CN1651072A(CN200410081376. 6)公开了一种治疗仔猪下痢的药物，用TMP 2-10%与磺胺甲基异噁唑15-40%配伍使用。该药物使用不方便，需涂至猪的舌根上或灌服。有关三甲氧苄氨嘧啶的详细说明在该专利文件说明书第3页第三段有详细记载，本申请引用 CN1651072A全文作为背景技术。CN101468025A(CN200710060229. 4)公开了一种用于防治禽大肠杆菌的可溶性粉，包括10%磺胺氯达嗪钠、2% TMP和88%葡萄糖，采用原料粉碎后混合的方式制备。CN101468027A(CN200710060234. 5)公开了一种用于防治畜禽球虫病的可溶性粉，包括15 %磺胺喹噁啉钠、5 % TMP和80 %葡萄糖，采用原料粉碎后混合的方式制备。 TMP也用于和其他抗生素配伍使用。CN1086944C(99112182. 1)公开了一种鸡球虫病防治组合物，主要由盐酸土霉素80 %和TMP 20 %直接混配制成，作为拌料使用。可见，TMP是一种常用的抗菌增效剂，应用广泛，可和很多种药物配伍使用，减少单一药物的耐药性。但TMP在水中的溶解度很小，和磺胺类药物配伍使用时可用的剂型受到限制。TMP与磺胺类药物和/或抗生素的医药产品经常要以水溶液的形式使用，通过口服的方式、稀释在饮料中或注射的方式。通常情况下，水溶性TMP产品中经常含有很多的多元酸，如谷氨酸、天门冬氨酸、乳酸等，这些酸与TMP在水溶液中成盐。 CN1542003A(CN200310103997. 5)公开了一种TMP无机酸或有机酸的衍生物，以改进TMP的溶解度，制备适宜的剂型来满足需要。目前常用的乳酸TMP可溶性粉溶于水后的pH值为 4. 0-6. 0。这种乳酸TMP可与耐酸的抗生素配伍使用，如CN1915229A(CN200610041446. 4)公开了一种治疗鸡和猪霉形体与其他细菌混合感染的药，由氟苯尼考5-15%、延胡索酸泰妙菌素5-15%、盐酸强力霉素5-15%和乳酸TMP 5-10%组成，另外加入30%的赋形剂，直接混合制得。而磺胺类药物通常采用形成钠盐的形式提高水溶性，可溶的磺胺类药物通常为碱性的，如磺胺氯达嗪钠的水溶液PH值为7. 2 9. 2，磺胺喹噁啉钠的水溶液pH值为9. 0 10. 0。这样TMP的无机酸或有机酸盐与磺胺类的钠盐配伍形成的组合物会发生双重的分解
3反应，形成沉淀，使得这些配伍产品不能以水溶液的方式使用，限制了产品的剂型。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种能在中性或碱性条件下稳定存在的、 可溶于水的三甲氧苄氨嘧啶(TMP)衍生物，可以与碱性的磺胺或抗生素的盐配伍使用，以口服方式或以水溶液的形式注射应用。本发明还提供所述水溶TMP衍生物的制备方法。本发明的技术方案如下水溶的三甲氧苄氨嘧啶(TMP)衍生物，具有式I的结构
权利要求
1.水溶的三甲氧苄氨嘧啶衍生物，具有式I的结构.
2.如权利要求1中所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物，其特征在于，R为钠。
3.权利要求1或2所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的制备方法，步骤如下(1)将1-羟基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸钠溶于水中，加入三甲氧苄氨嘧啶，三甲氧苄氨嘧啶与1-羟基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸钠按化学计量比或接近化学计量比投料，加热50 60°C至三甲氧苄氨嘧啶完全溶解，然后继续加热0. 5 lh，得乳白色的溶液；将乳白色的溶液冷却，过滤，得澄清溶液；(2)将步骤(1)所得澄清溶液喷雾干燥成粉末，得产品；或者，向步骤(1)所得澄清溶液中加入0°C的乙醇使沉淀完全，再分离、干燥沉淀得产品。
4.如权利要求3所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中的投料比为三甲氧苄氨嘧啶1-羟基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸钠=1 2 2.5(摩尔比)。
5.如权利要求3所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于所得的产物是结晶态的粉末，可溶于PH = 7 10的水中，不溶于乙醇、乙醚和氯仿。
6.如权利要求3所述三甲氧苄氨嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于所得的产物中三甲氧苄氨嘧啶含量约为30 31wt%，换算得到衍生物含量约为98 99%，即所得产品纯度不低于98%。
全文摘要
本发明涉及一种水溶三甲氧苄氨嘧啶衍生物及其制备方法。该三甲氧苄氨嘧啶衍生物具有式I的结构。本发明将三甲氧苄氨嘧啶与1-羟基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸钠反应；所得反应物的溶液喷雾干燥即得。该三甲氧苄氨嘧啶衍生物在中性或碱性条件下可溶于水中，且可稳定存在，可以方便地口服使用，或者将该三甲氧苄氨嘧啶衍生物与磺胺类药物或抗生素的碱金属盐一起配制成水溶液使用。
文档编号C07D239/49GK102180839SQ20111007346
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月25日 优先权日2011年3月25日
发明者于爱田, 冯云水, 孔祥正, 朱晓丽, 李玉彩 申请人:济南大学