专利名称：一种厄他培南及其钠盐的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种改进的碳青霉烯化合物厄他培南及其钠盐的制备方法。
背景技术：
厄他培南(Ertapenem，结构式如式I)，化学名为[4R，5S，6S] _3_[ [ (3S，5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]羰基]-3-吡咯基]巯基-6_[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-羰基-I-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。
权利要求
1.一种制备式I所示的厄他培南及其钠盐的方法，所述方法包括以式2a所示的厄他培南中间体为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应，
2.如权利要求I所述方法，其中羧基保护基选自苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，优选地，羧基保护基为对硝基苄基。
3.如权利要求I所述方法，其中羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烧基或C1-C6烧氧基取代。
4.如权利要求I所述方法，其中当P3为电荷平衡基团时选自H+或一种成盐阳离子，优选地，成盐阳离子选自一价金属离子、二价金属离子或季铵离子，更优选地，一价金属离子选自Na+、K+，二价金属离子选自Ca2+、Mg2+，和季铵离子选自有机季铵离子如H-TMG+，H-TMP+,H-DBU+, H-DBN+, H-DIPA+, H-DIPEA+, H-DCHA+, H-NMP+
5.如权利要求I所述方法，其特征在于所述单一溶剂水为任何含较少杂质的水，例如，自来水、饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水或其组合，优选地，所述溶剂水的用量为厄他培南中间体2a的5 80倍，优选为10 40倍，以重量计。
6.如权利要求I所述方法，其中所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在，优选地，无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，和有机碱选自TMG、TMP、DBU、DBN、DIPA、DIPEA、DCHA、NMP ;碱的用量为厄他培南中间体2a的0. 5 5摩尔当量，优选为I 3摩尔当量。
7.根据权利要求I的方法，其中催化剂选自钯碳或钼碳，如5 10%钯碳，优选地，催化剂的用量为厄他培南中间体2a的5% 80%，优选为10% 50%，按重量比计。
8.根据权利要求I的方法，其中所述方法在氢气气氛下进行，优选地氢气压力为0.4 2. 5Mpa,更优选地为I. 0 2. OMpa0
9.根据权利要求I的方法，其中反应温度为-10 40°C，优选为10 30°C。
10.根据权利要求I的方法，其中在氢化反应后对产物进行后处理，优选地纯化、浓缩、析晶和/或冻干，得厄他培南或其钠盐。
全文摘要
本发明涉及一种式1所示的厄他培南及其钠盐的制备方法，该方法是以水作反应溶媒，在碱和催化剂存在下，将式2a所示的厄他培南中间体进行氢化脱保护反应，生成式1所示的厄他培南或其钠盐。本发明方法采用单一溶剂水作为反应溶媒，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，简化了后处理操作步骤，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。
文档编号C07D477/20GK102731506SQ201110092908
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月13日 优先权日2011年4月13日
发明者史颖, 吕健, 李坤, 谢赞, 赵学斌 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司