专利名称：制备n-烷基纳曲酮卤化物的方法
制备N-烷基纳曲酮卤化物的方法本申请是申请日为2007年9月19日、申请号为200780035074.7(国际申请号 PCT/FR2007/001516)、题目为“制备N-烷基纳曲酮卤化物的方法”申请的分案申请。本发明涉及制备N-烷基纳曲酮(N-alkyl naltrexone)卤化物的方法。纳曲丽(naltrexone)的N—烧基季按化衍生物(derives quaternaires)(其中纳曲酮的命名法是(5 α )-17-(环丙基甲基)-4，5-桥氧_3，14- 二羟基吗啡喃_6_酮或N-环丙基甲基-去氧吗啡酮(N-cyclopropylmethyl-noroxymorphone))因它们的治疗应用而被已知，尤其N-甲基纳曲酮，可以在病人中伴随吗啡治疗使用它，显著地降低吗啡和其衍生物的不良副作用，尤其对胃肠道的不良副作用。“N-甲基纳曲酮”更特别地理解为(R)-N-甲基纳曲酮，即，对于氮原子(R)构型的化合物，为本领域的技术人员所熟知的是，(S)-N-甲基化合物具有与用于伴随吗啡治疗所希望的活性相反的活性。下式的N-甲基纳曲酮季铵的构型通过拆分的(R)和⑶非对映异构物的屮NMR
进行确定-铵(平伏甲基)的(S)构型=R1表示甲基和&表示甲基环丙基，-铵(直立甲基)的(R)构型 表示甲基和队表示甲基环丙基。甲基的在1H NMR中的化学位移(参照TMS或四甲基硅烷)对于(R)构型在3. 62ppm 和对于(S)构型在3. 13ppm。专利US4176186(Boehringer Ingelheim GmbH)描述去氧吗啡酮季铵化衍生物以及它们的制备方法。然而，所描述的方法包括的条件(尤其压力条件、反应物的必需量、和通过在柱上阴离子交换的转化)与所希望的工业应用不相容。专利申请W02004/043964A2描述了在较低压力的方法，包括使用无水溶剂体系， 尤其为1-甲基-2-吡咯烷酮，但其在杂质方面仍然具有缺点，必需的足够低的杂质含量不可避免地导致令人不满意的收率。因此具有不断增加的好处的是，在最好的生产条件(安全和环境)和收率下拥有可在工业规模上生产上述衍生物的方法。目前，已经完全令人惊讶地和出乎意料地找到一种方法，该方法可以非常有利地同时改善在安全方面(不仅对于人员而且对于环境)的操作条件，和所期望的最终产品 (即，N-烷基纳曲酮卤化物，特别地N-甲基纳曲酮溴化物)的收率。根据本发明，可以实施包括根据以下方案1的步骤的方法。方案1
权利要求
1.0-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐。
2.根据权利要求1的0-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐，其为对于氮原子的(R)构型。
3.根据权利要求1的0-苄基-N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐，其为对于氮原子的⑶构型。
全文摘要
本发明涉及制备N-烷基纳曲酮卤化物的方法。至少包括这些步骤，所述步骤在于(i)使含水溶液形式的N-甲基纳曲酮的甲基硫酸盐与碱性试剂在含水反应介质的pH为7-10时进行反应，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铯、碳酸锶和它们的混合物，然后(ii)使如此获得的产物与加入的氢溴酸在含水反应介质的pH为0.5-5时进行反应，由此以获得N-甲基纳曲酮溴化物。
文档编号C07D489/08GK102225939SQ20111010807
公开日2011年10月26日 申请日期2007年9月19日 优先权日2006年9月21日
发明者A.德卢巴拉 申请人:赛诺菲-安万特