专利名称：一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹 ...的制作方法
技术领域：
本发明 涉及一种镇咳类药物制备的新工艺，具体涉及镇咳类原料药氢溴酸右美沙芬关键中间体1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)的制备新工艺。
背景技术：
氢溴酸右美沙芬，又名氢溴酸右甲吗喃，化学名为3-甲氧基-17-甲基-9 α，13 α，14 α吗啡喃氢溴酸盐水合物，是一种中枢性镇咳药，主要抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用。感冒、急慢性支气管炎、咽喉炎、支气管哮喘，肺结核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。目前在氢溴酸右美沙芬的关键中间体1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)这步的利用过程中，一般的收率最高只有50%左右，拆分过程中得到的 1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)都是舍去部分，这样就造成在右美沙芬关键中间体的这步利用率普遍偏低，造成成本较高。
发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供制备氢溴酸右美沙芬关键中间体
1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)的制备新工艺，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更是合格工业化生产。本发明的技术内容为一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1- (4-甲氧基) 苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)的制备工艺，其特征在于具体步骤为
(1) 1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)的制
备
以1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)中舍去的1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)为原料，加入1_ (4-甲氧基)苄基_1，2，3,4, 5,6, 7,8-八氢异喹啉(左旋体)0. 9 3倍摩尔量的酰化试剂，保温反应 1 4小时，温度控制在20 90°C，经过酰化反应得到1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)，酰化试剂选自以下甲酸、乙酸、草酸、2-羟基-3-荼甲酸等；乙酸酐、邻苯二甲酸酐等；光气、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氟一氯嘧啶等；乙酰乙酸乙酯等，优选乙酸酐；酰化试剂优选1. 1倍摩尔量，反应温度优选80°C，反应时间优选3小时，反应过程氮气保护。(2) 1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)的制备
1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)在无水溶剂中，碱性条件下消旋化反应得到1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)，其中碱选自以下氢化 锂、氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等，溶剂选自以下无水甲醇、绝对无水乙醇、苯、甲苯、二甲苯等，反应时间在24 50小时，反应温度在 10 160°C ；碱优选乙醇钠，溶剂优选绝对无水乙醇，反应时间优选48小时，反应温度优选 80°C回流状态，反应过程氮气保护。(3) 1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)的制备在消旋化反应借宿后，碱性条件下，水解得1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉 (混旋体)，其中水解温度为20 120°C，反应时间为12 36小时，反应温度优选80°C， 反应时间优选24小时，反应过程氮气保护。本发明中各反应的化学方程式如下
(1)酰化
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(2)消旋化
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本发明的优点在于本发明的目的在于提供制备氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4_甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(右旋体)的制备新工艺，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更是合格工业化生产，在本发明中1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)的收率达到55 69%。
具体实施例方式以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1
步骤1 (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入150gl-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)，1. 1倍摩尔量的乙酸酐，通入氮气保护， 升温至80°C，保温反应3小时，保温反应完毕，减压蒸馏，蒸馏完毕，加入2摩尔量的无水乙醇重结晶，离心，烘干得浅黄色固体I" (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)142. 8 g, 收率为81. 8%。步骤2 :1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体) 的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入142. 8gl-(4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)、2摩尔量的绝对无水乙醇、 0. 8摩尔量的乙醇钠，通入氮气保护，升温至80°C保温反应48小时，得1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)。步骤3 :1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)的制备 在步骤2中加入1. 5倍摩尔量的纯化水，氮气保护，80°C保温反应24小时，保温完毕，
减压蒸馏，蒸毕，加入2倍摩尔量的甲苯和0. 5倍摩尔量的纯化水萃取，舍去水层，甲苯层减压蒸馏至干，测旋光为0，得到浅黄色粘稠状液体1-(4_甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)89. 7g，收率为 73. 1%，总收率为59. 8%。实施例2
步骤1 (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体).的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入150gl- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)，1. 1倍摩尔量的乙酸，通入氮气保护， 升温至80°C，保温反应4小时，保温反应完毕，减压蒸馏，蒸馏完毕，加入2摩尔量的无水乙醇重结晶，离心，烘干得浅黄色固体I" (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)143. 4 g，收率为82. 1%。步骤2 :1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体) 的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入143. 4gl-(4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)、2摩尔量的绝对无水乙醇、 0. 9摩尔量的乙醇钠，通入氮气保护，升温至80°C保温反应48小时，得1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)。步骤3 :1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)的制备 在步骤2中加入1. 5倍摩尔量的纯化水，氮气保护，80°C保温反应24小时，保温完毕，
减压蒸馏，蒸毕，加入2倍摩尔量的甲苯和0. 5倍摩尔量的纯化水萃取，舍去水层，甲苯层减压蒸馏至干，测旋光为0，得到浅黄色粘稠状液体1-(4_甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)90. 2g，收率为 73. 2%，总收率为60. 1%。
实施例3
步骤1 :1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入150gl- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)，1. 1倍摩尔量的甲酸，通入氮气保护， 升温至80°C，保温反应3小时，保温反应完毕，减压蒸馏，蒸馏完毕，加入2摩尔量的无水甲醇重结晶，离心，烘干得浅黄色固体I" (4-甲氧基)苄基-2-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)134. 4 g,收率为80. 8%步骤2 :1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体) 的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入134. 4gl-(4-甲氧基)苄基-2-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)、2摩尔量的无水甲醇、 0.8摩尔量的甲醇钠，通入氮气保护，升温至67°C保温反应48小时，得1- (4-甲氧基)苄基-2-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)。步骤3 :1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)的制备 在步骤2中加入1. 5倍摩尔量的纯化水，氮气保护，80°C保温反应24小时，保温完毕，
减压蒸馏，蒸毕，加入2倍摩尔量的甲苯和0. 5倍摩尔量的纯化水萃取，舍去水层，甲苯层减压蒸馏至干，测旋光为0，得到浅黄色粘稠状液体1-(4_甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)88. 2g，收率为 72. 7%，总收率为58. 8%。实施例4
步骤1 (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入300gl-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)，1. 1倍摩尔量的乙酸酐，通入氮气保护，升温至80°C，保温反应3小时，保温反应完毕，减压蒸馏，蒸馏完毕，加入2摩尔量的无水乙醇重结晶，离心，烘干得浅黄色固体1-(4_甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)287. 6 g,收率为82. 4%。步骤2 1-(4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体) 的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入 287. 6gl- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)、2摩尔量的绝对无水乙醇、0. 8摩尔量的乙醇钠，通入氮气保护，升温至80°C保温反应48小时，得 1- (4-甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)。步骤3 :1- (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氢异喹啉(混旋体)的制备 在步骤2中加入1. 5倍摩尔量的纯化水，氮气保护，80°C保温反应24小时，保温完毕，
减压蒸馏，蒸毕，加入2倍摩尔量的甲苯和0. 5倍摩尔量的纯化水萃取，舍去水层，甲苯层减压蒸馏至干，测旋光为0，得到浅黄色粘稠状液体1-(4_甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)181. 2g，收率为73. 3%，总收率为60. 4%。
权利要求
1.1、一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)的制备工艺，其特征在于具体步骤为(1) 1-(4-甲氧基(苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)经过酰化反应得到 1-(4_甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)；⑵1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(左旋体)在碱性条件下消旋化得到I" (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)；(3) 1- (4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(右旋体)在碱性条件下水解得I" (4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)。
2.根据权利要求1中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于反应步骤⑴酰化反应中酰化试剂选自以下甲酸、乙酸、草酸、2-羟基-3-荼甲酸的任意一种；或乙酸酐、邻苯二甲酸酐的任意一种；或光气、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氟一氯嘧啶的任意一种；或乙酰乙酸乙酯。
3.根据权利要求2中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于，酰化反应酰化试剂优选乙酸酐，摩尔量为0. 9 3. O倍，反应温度为20 90°C，反应时间为1 4小时。
4.根据权利要求3中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于酰化反应中摩尔用量优选1. 1倍，反应温度优选80°C，反应时间优选3小时，反应过程氮气保护。
5.根据权利要求1中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于反应步骤⑵消旋化反应中碱选自以下氢化锂或氢化钠或氨基钠或甲醇钠或乙醇钠；反应溶剂选以下无水甲醇或绝对无水乙醇或苯或甲苯或二甲苯，反应时间在24 50小时，反应温度在10 160°C。
6.根据权利要求5中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于消旋化试剂优选乙醇钠， 溶剂优选乙醇钠，反应时间优选48小时，反应温度优选80°C回流状态，反应过程氮气保护。
7.根据权利要求1中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于反应步骤⑶水解反应中反应温度为20 120°C，反应时间为12 36小时。
8.根据权利要求7中所述的镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(混旋体)制备方法，其特征在于反应步骤⑶水解反应中反应温度优选80°C反应时间优选24小时。
全文摘要
本发明公开了一种镇咳药氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)的制备工艺，先经过酰化反应得到1-(4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(左旋体)；再在碱性条件下消旋化得到1-(4-甲氧基)苄基-2-烷酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)；最后在碱性条件下水解得1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)；本工艺旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更是合格工业化生产，产品收率达到55～69%。
文档编号C07D217/20GK102219737SQ20111010871
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月28日 优先权日2011年4月28日
发明者张鹏, 朱志勇, 王琳, 陈荣 申请人:江苏宝众宝达药业有限公司