专利名称：3,4-二芳基-1,2,5-硒二唑类衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题 。Combretastatin A_4 (CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(/)-2-甲氧基_5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。(相关报道参见Pettit G. R. , et al. Experientia, 1989, 45, 209; Nam N. H. CurrentMedicinal Chemistry, 2003，10，1697; Tron G. C. , et al. Journal of MedicinalChemistry, 2006，49(11)，3033)
3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物作为抗肿瘤活性化合物的研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本发明的目标产物可用以下结构式来表示
权利要求
1.3，4- 二芳基-1，2，5-砸二唑类衍生物其结构式如下
2.根据权利要求I所述的3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物，其特征在于该类化合物还包括3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物形成的在药学上可接受的盐及其水合物。
3.根据权利要求2所述的3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物，其特征在于所形成的在药学上可接受的无毒盐为该衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0 16中的任意实数。
4.根据权利要求3所述的3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物，其特征在于其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
5.一种如权利要求I所述的3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物的制备方法，其特征在于 3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物的制备如下 将1，2- 二苯基-乙二肟溶于DMF中加入2当量的二氧化硒，回流反应2个小时，反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，经柱层析分离纯化得到产物，收率30% 50%。
6.根据权利要求5所述的3，4-二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物的制备方法，其特征在于3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物制备中，R1 R8中含有氨基的3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物可由相应的R1 R8中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为锌粉/醋酸体系；其中，R1 R8中含有烷基氨基的3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物可由相应的R1 R8中含有氨基的化合物经烷基化反应制备；其中，R1 R8中含有酰基氨基的3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物可由相应的R1 R8中含有氨基的化合物经酰基化反应制备；其中，R1 R8中含有羟基的3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物可由相应的R1 R8中含有苄氧基等的化合物经去苄基反应制备，去苄基的试剂为三氯化铝。
7.3，4- 二芳基-1，2，5-硒二唑类衍生物或可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及3,4-二芳基-1,2,5-硒二唑类衍生物，其结构如下所示R1～R8各自独立地为氢、羟基、卤素原子、硝基、氨基、烷基氧基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基或苄基氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可以为-CH=CH-CH=CH-从而构成六元环；本发明还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。
文档编号C07D293/04GK102766111SQ201110115070
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日
发明者乔拂晓, 吴英良, 姜楠, 孙俊, 张为革, 杨福山, 沈杞容, 齐欢 申请人:沈阳药科大学