专利名称：光活性的α－氨基酸的合成方法
技术领域：
本发明属于氨基酸类化合物，特别涉及不对称仿生转氨化反应-光活性的a -氨基酸的合成方法。
背景技术：
具有光活性的a -氨基酸是生物体和有机合成中最为重要的物质之一。它们是构成蛋白质的一种基本结构单元，是维持生物体生命延续的关键要素。在有机合成上它们是药物分子全合成中的一类合成子，也是构成手性配体的重要结构骨架。目前工业上生产a-氨基酸多为拆分法、发酵法和生物酶催化法。拆分法以消 旋的a-氨基酸为原料，经手性拆分后得到其中一种构型的氨基酸，此种方法产率最高为50%，另一种构型则被丢弃，造成了原料的浪费。对于发酵法和酶催化的方法，由于微生物和酶的专一性使生产的手性a-氨基酸的种类受到了限制。有机合成上制备手性a-氨基酸最为直接的方法是亚胺的催化氢化，但是金属和氢气的引入，高温、高压等条件影响了亚胺氢化反应在工业上的应用。人体内a -氨基酸的合成是在辅酶维生素B6的作用下，通过a -酮酸的转氨化反应实现的。这个转氨化过程需要特定的生物转氨酶催化。本发明采用转氨化这条仿生合成路线，通过简单的手性有机小分子催化剂(金鸡纳生物碱衍生物)，以不同结构的a-酮酸酯为底物，商品化的苄胺为氮源，采用一锅法选择性合成光活性的a -氨基酯，对映选择性(ee)最高可达到92%。此方法的手性有机小分子催化剂和原料简单易得，反应条件温和，具有较大的工业化潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料价格低廉，反应条件温和，具有工业化生产潜力的一锅法合成光活性的a-氨基酸的方法。本发明使用a -酮酸酯和苄胺为原料，金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B作为催化剂，一锅法催化不同结构的a-酮酸酯进行不对称的转氨化反应，通过水解，萃取，柱层析等后处理步骤，合成制备了光活性的a-氨基酯，最终可进一步水解生成手性a -氨基酸。本发明在光活性的a-氨基酸的合成过程中，对a-酮酸酯制备a -氨基酯所需的金鸡纳生物碱催化剂进行了筛选，最后使用9号位正丁基保护的手性碱A作为最优催化齐U，最高可以得到ee值(对映异构体过量值)为92%的对映选择性。本发明的光活性的a -氨基酸的合成路线为
权利要求
1.一种光活性的a-氨基酸的合成方法，其特征是，该方法包括以下步骤 (1)转氨化反应 (a)在惰性气体保护下向反应器中加入a-酮酸酯、与a -酮酸酯等摩尔量的苄胺和第一有机溶剂；将反应器放入温度为第一反应温度的反应浴中进行反应，然后加入催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂，调节反应浴为第二反应温度，反应完成后，旋干第一有机溶剂后得到转氨化粗产品；或 (b)在惰性气体保护下向反应器中加入a-酮酸酯、与a-酮酸酯等摩尔量的苄胺、催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂，将反应器放入温度为第三反应温度的反应浴中进行反应，反应完成后，旋干第一有机溶剂后得到转氨化粗产品; (2)水解亚胺反应 将步骤(I)得到的转氨化粗产品溶于第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中进行水解；水解完成后，向反应混合物中加入水进行稀释，然后用第三有机溶剂进行萃取，合并有机相，用稀盐酸反萃合并后的有机相，合并水相；用固体无机碱将该水相调节为碱性，然后用第四有机溶剂进行萃取水相；萃取后得到的有机相用干燥剂进行干燥，过滤除去干燥剂，旋干后柱层析得到手性a-氨基酯； (3)水解氨基酯反应 将步骤(2)得到的手性a-氨基酯溶于第五有机溶剂中，加入三氟乙酸进行水解反应，水解完成后，旋干第五有机溶剂和三氟乙酸，加入第二有机溶剂并搅拌，将第二有机溶剂过滤掉后得到所述的光活性的a-氨基酸； 所述的第一有机溶剂选自苯、甲苯、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种； 所述的第二有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一种； 所述的第三有机溶剂是正己烷或乙醚； 所述的第四有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种； 所述的第五有机溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷； 所述的第一反应温度为25 100°C ； 所述的第二反应温度为O 100°C ； 所述的第三反应温度为25 100°C。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是所述的方案(a)中的反应底物a-酮酸酯在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化剂、第一有机溶剂、苄胺和a -酮酸酯的混合液中的浓度为0. 05 I摩尔/升； 所述的方案(b)中的反应底物a -酮酸酯在由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B催化剂、第一有机溶剂、苄胺和a -酮酸酯的混合液中的浓度为0. 05 0. 40摩尔/升。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是方案(a)所述的加入催化量的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B和第一有机溶剂的时间是在反应2 12个小时后加入。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是方案(a)所述的在第二反应温度下进行反应的时间为12 60个小时； 方案(b)所述的在第三反应温度下进行反应的时间为12 48个小时。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是所述的用固体无机碱将该水相调节为碱性是将水相的PH值调节为8 14。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是所述的三氟乙酸与第四溶剂的体积比为 I : I I : 1000。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是所述的第二有机溶剂和稀盐酸的混合溶液中的第二有机溶剂与稀盐酸的体积比为I : 0. I I : 10。
8.根据权利要求I或7所述的合成方法，其特征是所述的稀盐酸的浓度为0.5 3摩尔/升。
9.根据权利要求I或5所述的合成方法，其特征是所述的固体无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种。
10.根据权利要求I所述的合成方法，其特征是所述的光活性的a-氨基酸具有通式6-10所示结构中的任意一种
11.根据权利要求1、2或3所述的合成方法，其特征是所述的由金鸡纳生物碱衍生的手性碱A具有通式A所示的结构
12.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征是所述的a -酮酸酯具有通式1-5所示结构中的任意一种
13.根据权利要求I或2所述的合成方法，其特征是所述的苄胺具有以下结构
全文摘要
本发明属于氨基酸类化合物，特别涉及不对称仿生转氨化反应-光活性的α-氨基酸的合成方法。本发明使用α-酮酸酯和苄胺为原料，金鸡纳生物碱衍生的手性碱A或手性碱B作为催化剂，一锅法催化不同结构的α-酮酸酯进行不对称的转氨化反应，通过水解，萃取，柱层析等后处理步骤，合成制备了光活性的α-氨基酯，并最终水解得到光活性的(手性)α-氨基酸。对映体过量值(ee值)最高可以达到92％。
文档编号C07C229/08GK102766058SQ201110115979
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日
发明者刘懋, 史一安, 肖晓, 苏寸香, 谢颖 申请人:中国科学院化学研究所