专利名称：一种伊潘立酮的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊潘立酮的制备方法。
背景技术：
近几年来，国内精神分裂症患病率已呈上升趋势，据2002年我国卫生部的报告， 我国精神分裂症患者约有800万人，每年新增患病人数15万人，到2006年将增加到860万人左右。精神分裂症发病率高，发病年龄早，导致残疾的情况也相对早。根据上述特征，精神分裂症是造成社会经济负担的重要疾病之一。抗精神病药物一般分为两大类，即第一代抗精神病药物(FGAs ；或称经典抗精神病药物)和第二代抗精神病药物(SGAs ；或称非典型抗精神病药)。第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，故又被称为多巴胺受体阻滞剂，其代表为氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、泰尔登等，这些药物对中枢的多巴胺D2受体有较强的亲和力。第二代抗精神病药物的药理作用为对中枢多种受体的综合调节作用，目前按照其药理作用分为以下四类(1)5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(SDAs)，如利培酮、齐拉西酮；(2)多受体作用药(MARTAs)，如氯氮平、奥氮平、喹硫平；(3)选择性D2/D3受体拮抗剂，如阿米舒必利；D2和5HT1A受体部分激动剂、5HT2A受体的拮抗剂，如阿立哌唑。与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物对改善精神分裂症的阴性症状、情感性症状及认知功能方面具有优势。伊潘立酮是非典型抗精神病药物，为5-HT2A/D2双重拮抗剂，可同时拮抗5_羟色胺5-HT2A受体/多巴胺D2受体。临床上，这类药物不仅能在有效治疗精神分裂症阳性症状(幻觉、妄想、行为怪异)的同时减少EPS的发生，而且能改善精神分裂症阴性症状(情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)，经典抗精神病药物氟哌啶醇则无此作用。伊潘立酮作为一种抗精神病新药，本品有广阔的开发前景。伊潘立酮的合成方法有很多种，现在比较经典的方法是美国专利公开的制备方法 (US4366162)
权利要求
1.一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于将原料6-氟-3- (4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑，再与原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应生成144-[344-(6_氟-1，2-苯丙异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐和1-溴-3-氯丙烷在碱存在的条件下反应生成3-[1_(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑，然后与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在碱性条件下反应，生成1-W-[344-(6-氟-1，2-苯丙异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮。
3.根据权利要求1或2所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中合成方法为(1)3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑的制备将6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并异噁唑盐酸盐、碱和有机溶剂混合完全，在5-10°C 下，加入1-溴-3-氯丙烷和有机溶剂，保温搅拌6-12小时，然后将混合物倒入0°C _5°C水中，过滤，过滤后得到固体，干燥，得到3-[1- (3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑；(2)伊潘立酮的制备将3-[1-(3_氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑、碱和有机溶剂混合完全，在40°C -60°C下，加入碘化钾或碘化钠、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮和有机溶剂，在 400C -60°C下反应25 -35小时，过滤，将滤液浓缩至干，得半固体状物，向其中加入甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等中的一种或几种，加热溶解完全，趁热过滤，滤液冷藏静置8-16小时，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮粗品。
4.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中伊潘立酮粗品的精制方法为将伊潘立酮粗品和有机溶剂混合，搅拌加热回流至固体全溶解，加入活性炭，脱色，趁热过滤，将滤液静置8-M小时，过滤，过滤后得到固体，干燥，得伊潘立酮。
5.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中(1)3-[1-(3_氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑的制备中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺等中一种。
6.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中(1)3-[1-(3_氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙异噁唑的制备中的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、二甲亚砜中等中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中(2)伊潘立酮的制备中碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、三乙胺等中的一种。
8.根据权利要求3所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中(2)伊潘立酮的制备中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、1，4- 二氧六环、四氢呋喃、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述的一种伊潘立酮的制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、吡啶、二甲基亚砜等中的一种或几种。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种伊潘立酮的制备方法，将原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2苯丙异噁唑，再与原料4-羟基-3-甲氧基苯乙酮反应生成伊潘立酮。研究表明，该制备方法产生的副产物很容易在纯化过程中去除掉，具有得率高、产品纯度高等优点。
文档编号C07D413/04GK102212063SQ20111011916
公开日2011年10月12日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者谢寅省, 赵丽云 申请人:北京美迪康信医药科技有限公司